Genetická heterogenita. Otevřená lékařská knihovna
Kolagen, hlavní bílkovin pojivová tkáň, Je to fibrilární protein, hlavní forma, z nichž tzv. Tropokolelagen je samolepící spirála tvořená třemi α-řetězce (více než 25 variant tohoto řetězce jsou v současné době popsány). Je známo více než 19 forem nebo typů kolagenu odlišné od primární struktury polypeptidových řetězců, funkcí a lokalizace. Nejčastější jsou první tři typy kolagenu, což představuje až 95% celého kolagenu kolagenu. Typy kolagenu jsou obvyklé označení římskými čísly I, II, III, IV atd. Jejich geny jsou zaznamenány arabské postavy, například: col1 (gen kolagen typu I); Tento symbol je přičítán písmene A (označuje α-řetězec) a arabské číslice (označuje typ α-řetězce), například: COL1A1 a COL1A2 (a1 a α2-řetězec kolagenu typu I).
Ačkoli geny kolagenu všech typů jsou k dispozici v každé buňce všech tkání a orgánů, kolagenu odlišné typy Různými způsoby jsou prezentovány v různých tkáních, což v nich odráží rozdílnou aktivitu různých genů kolagenu.
To znamená, že některé z kolagenových genů jsou aktivnější v jedné tkáně, a jiné jsou jiné. Takže typ I Collagen (Col1a1 a Col1a2 geny) je nejvíce prezentován v kůži, šlachy, kosti, rohovce, placenty, tepnách, játrech a dentinu; Collagen II typ (COL2A1 gen) - v chrupavce, meziobratlové ploténky, sklovité tělo a rohovky; Kolagen III typu (gen COL3A1) - v tepen, dělohy, pleti pleti a stromaty parenchymální orgány; Kolagen IV (COL4A1-COL4A6 geny) - v bazálních membránách; Kolagen v typu (geny COL5A1-COL5A3) - v kůži, rohovce, kosti, chrupavce, meziobratlové ploténky a placenty; Collagen VI typu (geny COL6A1-COL6A3) - v chrupavce, cév, svazků, kůži, dělohy, plic a ledvin atd. Toto znázornění různých kolagenových forem a tím, že různá aktivita svých genů do značné míry vysvětluje rozmanitost klinických forem syndromu Elessa-Dano a příčinou genetické heterogenity tohoto syndromu. Podle VilleFranche (1997) klasifikace se rozlišuje šest hlavních typů syndromu:
Klasický typ (EDS I a EDS II);
. hypermobilní typ (eds III);
. Cévní typ (EDS IV);
. kifosceliotický typ (eds vi);
. Arthroholasic typ (EDS VIIA a VIIB);
. Dermatospraxický typ (EDS VIIC).
S EDS I, nejvýraznější změny v kůži a hypermobilitě spár, jsou často velké i malé, jsou často pozorovány kosterní deformace a jiné ortopedické změny.
V 50% případů existuje předčasná práce. Rales Aorta nebo Sttujní jsou vzácné. Pro EDS II jsou stejné vlastnosti charakterizovány jako pro EDS I, ale vyjádřeno v menší míře.
Eds i genetická analýza ukázala, že tato klinická forma je geneticky heterogenní. Bylo zjištěno, že EDS I může být způsoben mutacemi v genu COL5A1 namapovaném na chromozomu 9q34, nebo v genu COL5A2 mapované na chromozomu 2Q31. Je pravděpodobné, že mutace v jiných genech mohou také určit projevy EDS I. Připomeňme, že kolagen typu V je nejvíce prezentován v kůži, rohovce, kosti, chrupavce, meziobratlových ceně, a proto mutace v typech typu typu Vysílají hlavní Klinické projevy Eds I.
EDS II Syndrom je kvůli mutacím ve stejných genech jako u EDS I. Je možné, že lehčí klinické projevy pro EDS II jsou způsobeny druhým typem genetické heterogenity - tzv. Alelic heterogenity. V této situaci mohou různé mutace ve stejném genu určit různé klinické projevy onemocnění nebo dokonce vznik klinicky odlišného onemocnění.
Eds IV se nazývá vaskulární typ kvůli často vznikajícím mezerám velkých tepen a střev. Současně, léze kůže a kloubů zároveň typ syndromu je méně výrazný. Konkrétně může být hypermobilita pozorována pouze pro interfalátující se spoje. Kůže, i když není tak natažená, stejně jako u Eds I a II, ale velmi liší, a během léčení jsou tvořeny typické "cigarety" jizvy. Příčina EDS IV, jsou zpravidla mutace v genu COL3A1, který detekuje vysokou aktivitu v tepen, dělohu, kůži plodu a stromatu parenchymálních orgánů, tj. V tomto případě, stejně jako u EDS I a II, je tkanina nebo orgán ovlivněn, kde mutantní gen detekuje vysokou aktivitu.
Dva formy syndromu Elessa-Dano VII - A a V. Klinicky jsou tyto formy špatně rozlišitelné a hlavní příznaky se týká kloubů. U pacientů s tímto typem syndromu se často pozoruje oboustranná vrozená dislokace stehen, dotace v jiných hlavních kloubech. Současně jsou změny kůže vyjádřeny mírně.
Příčinou těchto dvou forem syndromu jsou mutace v genech COL1A1 a COL1A2, resp. Mutace, které způsobují, že tento syndrom mění místo v a1 a α2-řetězce typu I kolagenu, který je rozdělen mimo proteázu. Výsledkem je, že typ I je propíchnutý, nemůže proměnit v kolagenu. Nejdramatičtějším účinkem účinku těchto dvou genů je změny v chrupavčinných površích spár, ale spektrum klinických projevů tohoto syndromu je mnohem širší a může zahrnovat inguinální kýly, mírné hyperas kůže, zejména kosterních změn, zejména Scolióza a deformace hrudníku, nízký růst a další symptomy.
Problémy inter-děložní genetické heterogenity mohou být považovány za příkladu imperfektivní osteogeneze (ale), řada forem, jejichž v syndromu Elessa-Danlo, jsou spojeny s mutacemi v genech kolagenu.
Nedokonalé osteogeneze I typu je zdědil autozomální dominantní. Růst pacientů mírně trpí. U dospělých se dodržuje buď neurosenzory nebo vodivá ztráta sluchu, je pozorován prolaps mitrální ventilu. Nejprve vznikají zlomeniny dlouhých trubkových kostí, když dítě začne chodit, číslo se liší. Po výskytu puberty se frekvence zlomenin snižuje, ale pak se starší lidé opět zvyšuje. Kůže tenká, snadná vina. Sklera modrá. Mutace jsou obvykle detekovány v genu α1-řetězce typu I (COL1A1).
Disperfect Osteogeneze IIA typu je také zděděný autozomálně dominantou. Jeho klinické projevy jsou výrazně těžší než I typu: Fetální voda a četné vrozené zlomeniny, srdeční a plicní selhání, děti se rodí s nízkou tělesnou hmotností, růst je ostře snížen, modrá sklera, tenká, zraněná, klimatická kůže. Obvykle děti s tímto syndromem umírají před rokem. Zároveň může být nedokonalá osteogeneze typu IIA způsobena mutacemi v typu I typu α1-řetězový gen (COL1A1), tj. Stejně jako já. Nicméně, to stojí za zmínku, že s typem IIA IIA, mutace se často nacházejí v genu typu I kolagenu a2-řetězce.
Nedokonalá osteogeneze IV typ je zděděný autozomálně dominantní. Klinickými projevy je to lehčí forma než předchozí. Vyznačuje se skutečností, že se pozoruje růst pacientů pod 5 percentilem, který se často vyvíjejí otosklerózu a pegsiness, počet zlomenin se liší, i když se mohou vyskytnout a intikoskoty po výskytu sexuální zralosti, jejich frekvence se sníží jejich frekvence, Modré svahy jsou zřídka pozorovány. Nedokonalá deninogeneze není také charakteristická pro všechny pacienty. Mutace se nacházejí v genech COL1A1 a COL1A2.
Z genetického hlediska mohou být všechny klinické formy považovány za jednu nosologickou formu, protože jejich příčina je stejné mutantní geny. Situace s těmito geny kolagenů (COL1A1 a COL1A2) ve skutečnosti vypadá ještě obtížnější, pokud věnujete pozornost tomu, že dvě formy syndromu Elessa-Dano Syndrome VII typu A a B jsou také kvůli mutacím v genech COL1A1 a COL1A2. Povaha genetické heterogenity se liší od toho, co je prokázáno pro Elessa-Dunlo Syndrom. S různými mutacemi ve stejných genech poskytují různé klinické fenotypy (alelická genetická heterogenita).
Zvažte několik dalších států, které lze přičítat dědičnou kolagenopatii. To nám umožní opět potvrdit ustanovení, že patologie se projevuje v těchto orgánech a tkáních, kde odpovídající geny vykazují vysokou aktivitu. Existuje několik forem Alportův syndrom, především podle typu dědictví. Nejčastější je recesivní forma X-likvidovaná, po něm frekvencí - autosomalikovaným a nejzarodnější - recesivní tvar syndromu. Pro formu spojky X-spojka, s výjimkou projevů dědičných jade (mikroskopická hematurie, proteinurie, válcrie, leukocyturie), neurosenzorační ztráta sluchu, někdy poškození očí (lenticus, lázeňské potraviny, kongenitální katarakt), trombocytopenie a anomálie Hegglin, ichthyóza, hypoparathyreóza, difuzní leiomomatóza. Onemocnění je způsobeno mutacemi v typu IV α5-řetězového genu (COL4A5). Geny tohoto typu kolagenu se projevují v bazální membráně renálních tubulů a z tohoto hlediska Jiné playiotropní (více) účinky mutantního genu nejsou plně pochopeny, zejména porážku sluchového a očního orgánu, as stejně jako ichthyóza.
Pojem "pleiotropní účinky genu" byl poprvé použit. Je třeba připomenout, že existují dva typy platebních efektů genů. Jeden z nich se nazývá primární playotropolu a je kvůli skutečnosti, že gen je nezávisle působící v různých tkáních. Vzhledem k tomu, že v buňkách těchto tkání mohou být sady aktivních genů odlišné, pak se projevy studia genu mohou být také jiné, protože jeho produkty interagují s produkty různých genů. Sekundární playotropia je vysvětlena patologickým procesem, který je iniciován mutantním genomem a je okruhem vzájemně propojených patofyziologických událostí. Pleotropy je tedy jeden ze zásadních rysů genů genů.
Zplošené dřívější kolagenopatie, jako je Elessa-Danlo syndrom a ale, demonstrujte téměř pro každou jednotlivou nosologickou formu pleiotropních projevů mutantních genů. Ve většině případů může být playiotropní účinek genů s těmito dvěma dědičnými onemocněním přisuzováno primární playiotropii spojené s nezávislým projevem genů v různých tkáních, ale deformací kostry, stejně jako zlomeniny samotných dlouhých trubkových kostí, A i ztráta sluchu lze považovat za projev sekundární playiotropie. Podobně v případě alportova syndromu je poškození ledvin primární událostí a vývoj hematurie, proteinurie, hypertenze a některé další příznaky - projev sekundární playiotropy.
Pro dominantní formu Alportova syndromu je syndrom nefritidy také charakterizován nefrotickým syndromem, který se projevuje hematurií, hypofosfatémií, nefrohromalcinózou, proteinurií a azotémí, a jako u X-spojky, léze sluchu sluchadla (neurosenzorická ztráta sluchu) a oko Lentikus, přední polární katarakt, myopie). Dominantní forma syndromu je způsobena mutacemi v α3-řetězcích obvodů typu IV. Skutečnost, že v obou formách syndromu kromě ledvin je ohromen a oko a ucho je jednoznačně svědčí o účasti typu kolagenu IV při zachování struktur těchto těl. Recesivní forma Alportova syndromu se projevuje také Jade, jehož příznakem je hematurie. Kromě toho pacienti s tímto formulářem mají pegsiness. Recesivní alportový syndrom je způsoben homozygosity nebo sloučeninovou heterozygositě (připomenout: To znamená, že pacientovy rodiče nesou různé mutace v jednom genu) na mutacích v genech a3 nebo a-kolagenu typu kolagenu a-kolagenu. Oba gen jsou umístěny v chromozomu 2Q.
Další formou dědičných kolagenopatií je samolepicí syndrom. Nálepka popsal tento syndrom, praktikování v klinice Meio, založený na analýze velkého rodokmenu jako autozomálního dominantního stavu, který zahrnuje progresivní myopie, která začíná v prvním desetiletí života a často vede k detekci sítnice a slepoty. Pacienti také zjistili předčasné degenerativní změny v kloubech a řadu dalších klinických příznaků. Zejména jsou marfan-jako vzhled, Neurosen
Plnění, anomálie obličeje, nečistoty. Skeletální anomálie s tímto syndromem jako celek lze charakterizovat jako mírný spondyloepyphizar dysplazie. Syndrom typu I SticaR je v důsledku mutací v kolagenu typu II (Coliia1). V mnoha ohledech byl podobný klinický snímek nalezen v syndromu typu II, ve kterém byly mutace nalezeny v genu typu XI typu XI (COLXIA1).
Mutace ve stejném genu jsou také příčinou Marshallův syndromu, který pro řadu značek je podobný syndromu nálepky (zejména na hypoplazii střední části osoby, myopie, neurosenzorické ztráty sluchu), ale pro číslo značení, které lze jasně rozlišovat nezávislým syndromem. Tyto příznaky zahrnují nízký růst, zahuštění kostí lebky, nepřítomnost čelních dutin, krátkých nosů, tlustých rtů, řady kosterních deformací. Samolepka typu III se liší od dvou předchozích formulářů syndromu v nepřítomnosti očí symptomů. To je způsobeno mutacemi v polypeptidovém řetězci polypeptidu kolagenu XI (Colxia2).
Již jsme se dotkli problémy alelické genetické heterogenity, ve kterých mutace v jednom genu mohou vést k projevu tak odlišných fenotypů, které jsou klinicky přiděleny na jednotlivé nozologické formy s klinickou charakteristikou (Elessa-Dano Syndrom VII, ale také různé formy).
Možná jeden z nejvíce světlé příklady Alelná genetická heterogenita jsou dědičná laminopatie. Laminy jsou konstrukční proteiny, které jsou složkami jaderných laminů, což je proteinová síť, která zvedá vnitřní plášť kodéru buňky. Tato skořápka určuje tvar jádra a jeho velikosti. Lamines patří do třídy mezilehlých vláken.
U savčích buněk byly na chromozomu mapovány tři typy lamininů - A, B a S. Laminov A / C (LMNA) na chromozomu 1 (1Q21.2). Jeho kódující část zaujímá 24 tisíc párů nukleotidů a skládá se z 12 exonů. Alternativní spasení v 10. exonu určuje tvorbu dvou typů mRNA, která kóduje prelamin A a Lamin S. Lamina hrát důležitou roli při udržování výstrah mezi jádrem a cytoskeletem buněk a zřejmě v mnoha jiných buněčných procesech, včetně diferenciace. Mutace v genu Lamin A / C způsobují vznik různých dědičných patologií (bylo zjištěno, že jsou příčinou nejméně deseti dědičných syndromů). Dědičná onemocnění způsobená mutacemi v genu Lamin A / C mohou být klasifikovány čtyřmi hlavními typy: onemocnění příčných svalů a srdečních svalů, lipodystrofie sittery, periferní neuropatie a předčasné stárnutí syndromy. První skupina zahrnuje svalovou dystrofii Emery-Dreyfus, 1b pás-extrémní svalová dystrofie, vrozená svalová dystrofie, dilatace kardiomyopatie a dědičné defekty srdeční vedení.
Syndrom lipodystrofie zahrnuje částečnou lipodystrofii druhého typu, ve kterém je pozorována regionální lipodystrofie s progresivní degenerací adipocytů, inzulínové rezistence a diabetes, známky svalové dystrofie. Mutace v genu Lamin A / C v některých případech způsobují neurální amyotrofii (Charcot-Mari-TUTA onemocnění, typu 2b1). Předčasné syndromy stárnutí způsobené mutacemi v genu Lamin A / C jsou primárně reprezentovány autosomálním dominantním syndromem HePinson-Guiltord. Tento syndrom je patrný ve formě vývoje hypoplazie střední části osoby, zpoždění postnatálního růstu, absence podkožní vrstvy tuku, časného IHD, infarktu myokardu a některých dalších známek. Často jsou mutace v tomto genu také nalezeny v syndromu Werner, další jeden z syndromů invalidního vozíku a s jinými řádnými syndromy.
Mutace v lamském genu také vedou ke vzniku restriktivní dermatopatopathy, recesivního smrtelného syndromu, projeveného zpožděním intrauterinního růstu, srdečních vad, plicní hypoplazií, kifoscolyózou, kontrakcí kloubů, tuhá kůže a jeho eroze, adrenální hypoplazie, speciální osoba a jeho eroze klinické symptomy. Korelační analýza ukázala, že existuje znatelné spojení mezi fenotypem a genem do genu, kde došlo k mutaci. Jinými slovy, pokud gen pracuje v mnoha tkáních, pak různé proteinové domény, které kóduje, má v těchto tkáních různé funkční význam. Tento závěr souvisí s vysvětlením povahy alelické genetické heterogenity jako celku.
Zvažené dědičné onemocnění jsou nádherným příkladem vlastností projevu genů kódujících strukturní proteiny, které jsou, které jsou, které jsou charakterizovány určitým místem a časem, kdy působí. Pokud jde o čas genové akce, to je důležitá charakteristika působení mutantního genu, který je zohledněn v lékařském a genetickém poradenství při výpočtu rizika re-výskytu nebo projevu závislého onemocnění.
Genetická heterogenita - stálá změna genetické složení populace vyplývající z přírodní výběr -Forning Evolution Factor. Genetická heterogenita je spojena s výskytem mutací a kombinace dědičných faktorů rodičů při přechodu. Dědičná heterogenita je charakteristickým majetkem obyvatelstva a prvním zásadním předpokladem pro akci přirozeného výběru.
Metoda elektroforéza byla zkoumána 126 euphausia Superba 36 lokusová lokalizace kódující některé enzymy. Odhaleno: - Žádná variabilita \u003d v 15 loci - 3 -4 alele - na 21 lokusu. Obecně platí, že 58% loci - heterozygous a měl 2 alele a další. Každý jedinec měl přibližně 5, 8% heterozygotních lok. Průměrná úroveň heterozygnosti. Rostliny - 17% bezobratlých - 13, 4% obratlovců - 6, 6% - 6, 7%
Dědičný polymorfismus je přítomnost v populaci několika rovnovážných koexistujících genotypů v koncentraci přesahující nejácnostní forma 1%. Jeho základna je genová mutace a kombinační variabilita. Podporuje se přirozeným výběrem.
Podle evolučního významu se vyznačuje: - adaptivním nebo přechodným dědičným polymorfismem. V různých přirozeně měnících se podmínkách života, selekce upřednostňuje různé genotypy. Například dvoubodové berušky jsou dobře násobené ve formě černých forem, které jsou v shodě jdou na zimování, ale na jaře, červené formy jsou zachovány, chladně, na rozdíl od černé.
Vyvažování nebo herozygotní dědičný polymorfismus. Ne homozygotes jsou vybrány na dominantní nebo recesivní alely, ale heterozygotes. - Například v experimentech s Drosophila Melanogaster získal recesivní homozygoty s černým tělem. Bylo dosaženo zvýšit jejich počet v populaci, ale po několika generací se jejich počet snížil na 10%. Jsou méně životaschopné než "divoká" šedá heterozygika. -
Biologický význam genetického polymorfismu 1. Různé v souvislosti s populací genetického materiálu může vyvinout nové ekologické výklenky. 2. V genovém fondu se nahromadí "Rezervace dědičná variabilita" nahromaděna, která může být realizována v měnícím se prostředí prostředí.
Genetický polymorfismus lidských populací 1. Lidé s různými klimatickými pásy žijí různá barva Kůže, vlasy, oko. 2. Je známo více než 200 variant HB. Vysoká frekvence v některých oblastech planety alel. C, S, D, E je příklad vyvažování genetického polymorfismu. Hb. C-West Africa, Hb. D- Indie, Hb. E-jih. Východní Asie, Hb. S-tropická Afrika. 3.\u003e 70 Možnosti enzymatu glukózy - 6 - fosforečnanová dehydrogenáza (se podílí na glykolizaci od 6 H 120 6 v červených krvinkách). 4. Nejméně 30% genů řídí syntézu enzymů má několik alel.
Veškerá škála proteinů, které odrážejí různé alely v genovém fondu lidí, lze rozdělit do 2 skupin: 1. Možnosti, jejichž frekvence je menší než 1% všude (důvod - mutace genů). To například varianty hemoglobinových mutací vedoucích k tzv thalassemií. 2. Možnosti se často vyskytují v samostatných populacích (takové varianty ukazují závislost na onemocněních onemocnění): - Afrika - HBS, HBC, Hb. E, Hb. D. (ohniska malárie heterozygotypy typu Hb. AHBS je nemocný s malárií 13krát méně často než lidé s normálním genotypem - příklad vyvažování polymorfismu). - Asie je snížením častého. Setkání J ° a zlepšování JB, protože J 0 J 0 - pustit od morů. Austrálie, Polynésie - mor nebyl - zvýšení j 0 j 0.
1. Frekvence výskytu malebného výskytu, závažnost průtoku a nechá je vyšší u lidí Jaja (II GR) a JAJB (IV GG) než J 0 J 0 (I GR) a JB JB JB (III GR). 2. Pro lidi se skupinou krev Jo. JO Pravděpodobnost nemocného rakoviny žaludku, revmatismu a onemocnění žlučového kamene o 20% nižší než s krevní skupinou Jaja. 3. Je obtížné léčit tuberkulózu u lidí se skupinou J 0 J 0 (i CN) než s Jaj? (Ii). 4. Severní američtí indiáni převažují 1 gr. kr. , protože Indové s dr. C. kr. Dravebes z Syphilisu, který přinesl Evropany.
Genetický náklad v lidských populacích. To je počet nepříznivých alel v genotypu každé osoby. Je ekvivalentní akci 3 -5 recesivních alel smrterně v homozygotním stavu. K dispozici jsou následující statistiky: - přibližně 15% koncipovaných organismů zemře před narozením. - přibližně 3% při narození. - přibližně 2% v časném postnatálním období. - Přibližně 3% nežije reprodukční období. - 20% lidí se nevezme. - 10% manželství je bezdětné.
Dopad na vývoje potravy osoby. 1. Přítomnost v genomu laktázového genu a mutace v regulační části umožnila lidem jíst mléko. V současné době je 70% dospělých Evropanů absorbováno mléko, zatímco v některých oblastech Afriky a Asie - pouze 30%.
Nejzávažnější překážkou ve studiu spojky je genetická heterogenita spojená s tím, že mutace v různých lokiích vedou k jednomu fenotypu. Klasické příklady Genetická heterogenita pro nižší organismy - přerušení autonomní biochemické dráhy k některému ze svých stupňů a ztráta nebo poškození heteromultimálního proteinového komplexu v důsledku mutací ve strukturálním genu některého z jeho podjednotek. Snadné přítomné ostatní možné důvody heterogenita. Mohou to být mutace regulačních genů nebo modifikací po překladu. Ačkoli nižší organismy, genetická heterogenita fenotypů je pravidlem, nevede k závažným komplikacím, protože genetika může vždy dát doplňkový přechod pro testování alllelismu mutací.
Fenomén genetické heterogenity u lidí se naučí v menší míře, ale není důvod tomu věřit tento případ Je to vzácné. Například se ukázalo, že dědičná methemoglobinemie, která byla dříve zvažována v klinických termínech jako homogenní, může být způsobena mutacemi jak alfa a hemoglobin beta-řetězce nebo dokonce i nadh-dehydrogenázové mutace. Elliptocytóza a charakter-marie-tus onemocnění se ukázalo být heterogenní, protože v obou případech byl v obou případech pozorován v některém velkém rodokmenu, byl zcela nepřítomný. Podobný obraz byl nalezen ve studiu dědictví manic-depresivní psychózy ve velké rodokmenové náboženské komunitě Amish, ve které byla adheze tohoto onemocnění identifikována s jedním ze segmentů chromozomu. V jiném velkém rodokmenu nebyla taková spojka detekována. Zdá se, že pigment Keroderma a syndrom Louis-bar jsou geneticky heterogenní, protože in vitro experimenty na buněčných extraktech odhalily devět a pět skupin komplementace. Některá manželství umožňují prozkoumat komplement a u lidí. Tak, rodiny, ve kterých oba rodiče trpí albinismem a všechny jejich děti jsou zdravé, demonstrovat genetickou heterogenitu albinismu, která dříve označila fenotypové rozdíly a populační genetika. Podobná data naznačují heterogenní povahu vrozené hluchoty.
Heterogenita je skutečná noční můra pro genetiku, protože v různých rodinách můžete najít důkazy jak ve prospěch spojky a proti němu. Dokonce i malý stupeň heterogenity může ovlivnit standardní libal, což vede k záporné hodnotyI když je značka úzce spojena s jedním z loci ovládání znamení.
Možné řešení obtíží způsobených heterogenitou je následující.
1. Diferenciace klinických forem onemocnění. Nejlepší způsob Pro překonání genetické heterogenity je identifikovat klinické znamení, že různé genetické formy jsou jednoznačně odlišné: Studie jednoho heterogenního porušení je pak snížena na studium dvou nebo více homogenních poruch. Takže například klinické fenotypy byly použity k identifikaci dvou forem neurofibromatózy, které podle nedávných studií jsou vyrobeny v různých lokách.
Bohužel neexistuje žádné jediné pravidlo, které umožňuje nezaměnitelně rozlišovat různé formy genetická onemocnění. Klinický obraz onemocnění se může výrazně lišit v důsledku alespoň tří důvodů:
a) Jednorázová mutace v jediném lokusu lze vyjádřit jiným způsobem pod vlivem nevyčerpaného genetického lokusu provádějícího roli modifikátoru okolní nebo na základě jednoduché šance;
b) různé mutace v jednom lokusu mohou porušovat stejnou biochemickou funkci, ale různými způsoby nebo různými stupni, jak je tomu v případě dystrofie becku, která je méně závažná v jeho projevu alelem svalové dystrofie Duzhenna;
c) onemocnění může být způsobeno mutacemi v několika různých loci.
Takové jevy se provádějí odpovídajícím způsobem: účinek pozadí, alelická heterogenita, genetická heterogenita.
Jinými slovy, onemocnění může být klinicky heterogenní, i když není geneticky heterogenní, opačné prohlášení je také pravdivé. Aby bylo možné zvážit klinické rozdíly jako užitečný genetický nástroj, je třeba nejprve ukázat, že všichni členové této rodiny spadají do jedné fenotypové podtřídy. Například přirozený kandidát na analýzu diferenciace genetického obrazu duševního narušení by byl známkou náchylnosti k určitému léku. Bohužel, jen několik výzkumných pracovníků studovalo sklon pacientů s jedinci z jedné rodiny, aby reagovaly na léky podobným způsobem.
Diferenciace fenotypů je klíčovým bodem lékařské genetiky. Mělo by však také spoléhat na intuici, protože je nemožné se hádat s důvěrou, že obraz onemocnění je zcela jasný.
2. Studium samostatného velkého rodokmenu. Další přístup, který se vyhýbá komplikacím způsobeným genetickou heterogenitou, pracuje se samostatným rodokmenem, dostatečně velký, aby analyzoval spojku. Například, Gusella analyzovala jeden rozsáhlý rodokmen z Venezuele, ve které Kharya Genthoton segregoval. Ačkoli další studie spojky ukázaly, že lidé trpící touto nemocí tvoří geneticky homogenní skupinu, tato skutečnost nemohla být předem předpovězena. Ve studii velkého rodokmenu v náboženské komunitě, Amish Egland ukázal rozdělení dědičné formy I manico-depresivní psychózy. Kromě toho je detekována adheze s PDFR markerem na chromozomu. Analýza několika dalších velkých rodokmenů neodhalila spojku s touto oblastí a dokázala tak přítomnost heterogenity.
V přístupu pomocí velkých rodokmenů existují některé nevýhody:
a) Pro většinu dominantních a téměř pro všechna recesivní onemocnění je prostě nemožné najít poměrně velkého rodokmenu;
b) pokus o "expandovat" rodokmen tím, že identifikace tolika pacientů, jak je to možné, může skutečně přinést heterogenitu v případech rozsáhlých víceciferných onemocnění, jako je manická depresivní psychóza, ischemická srdeční onemocnění atd. Při montáži takových rodokmenů z velkého Smíšená populace, jaká je americká populace, je pravděpodobné, že alely nebo lokici zodpovědné za různé nemoci budou odděleny v různých částech stejného rodokmenu. Z hlediska analýzy spojky je taková intramearická heterogenita ještě horší než heterogenita křižovatky;
c) I když je přístup založený na analýze velkých rodokmenů korunován úspěchem, nemůže být závěr převeden na obecnou populaci.
Chcete-li zjistit, zda mají získané údaje obecnou hodnotu, další intenzivní výzkum je zapotřebí pro mnoho dalších rodin. Opravdu, uchopení mezi manickou depresivní psychózou a markery na chromozomu z rtu, odhalená ve velkém rodokmenu amish, musí být prokázán příkladem jiných rodokmenů. Pravděpodobně může to být velmi vzácná forma TIR. Navzdory těmto omezením může být přístup pomocí velkého rodokmenu poměrně užitečný, zejména pro relativně vzácné onemocnění.
3. Studium samostatné geografické oblasti.Podobný přístup k zabránění účinku genetické heterogenity je provádět výzkum v izolované komunitě. Nemoci, které ve smíšené populaci, jako jsou Spojené státy, jsou heterogenní, v izolované skupině, budou s největší pravděpodobností kvůli jedinečné mutaci.
4. Screening Simultan Genom pomocí malých rodin.Dostupnost kompletní adhezní karty PDFR lidského genomu umožňuje identifikovat spojku, i když vobyvatelstvo studovalo segregáty více než jednoho lokusu. Tato nově vyvinutá metoda, známá jako simultánní screening, přináší přirozené zobecnění metody standardní mapování spojky.
Po přípravě DNA přípravků vybraných rodin se analyzuje značky PDFR, které pokrývají celý genom. Pokud pro všechny rodiny bude stejný fragment genomu přeplněn zkušebním onemocněním, mapování bude dokončeno. Pokud se přilnavost nebude detekována s některým z genomových fragmentů, by měly být zkontrolovány všechny páry fragmentů, aby bylo možné najít takový pár z nich a b, pro které v každé rodině je blízká přilnavost prvku nebo s fragmentem A, nebo s fragmentem V. Pokud je onemocnění spojeno s mutacemi v jednom ze dvou locus, správný obraz vybraný pár bude mít zadanou vlastnost.
Pro výpočet LA-bodů pro všechny dvojice fragmentů A a B je nutné spočítat: 1) pravděpodobnost vzhledu onemocnění pro případ, kdy je způsobena mutacemi jak v lokusu z fragmentu A a Lokus z fragmentu in a 2) pravděpodobnost onemocnění v případě, kdy oba fragmenty A a B nejsou kliknuty s onemocněním. Význam je, že je snazší identifikovat několik stránek, které rozdělují ve všech rodinách, než rozlišit jednu oblast vysvětlující segregace pouze v polovičních rodinách.
Důležitým problémem je výběr uspokojivé prahové hodnoty pro přijetí spojky. Vzhledem k tomu, že je zvažováno mnoho různých hypotéz, pravděpodobnost, že a priori každá daná hypotéza je pravdivá, snižuje se, takže obvyklá prahová hodnota 3.0 by měla být zvýšena v případech, kdy jsou současně analyzovány dvě intervaly. Lander a Botshtein považoval tuto matematickou otázku a vypočítali počet rodin potřebných k detekci adheze s dominantními nebo recesivní heterogenní znamení pro rodiny, různé velikosti. Hlavní myšlenkou provedené výstupu: je nutné vybrat rodiny s počtem pacientů v jedné generaci alespoň tři, a v případě dominantního znamení také s jedním pacientským rodičem.
Metoda simultánního screeningu lze použít nejen pro vyhledávání lokusu, jako v příkladu výše, ale také pro kontrolu kandidátního lokusu dříve zřízeného jinými metodami, s rozdílem, že prahová skupina vyžaduje menší než pro počáteční detekci jednotlivých místo. U některých heterogenních onemocnění může být adheze s různými lokalitami původně stanovena tradiční analýzou adheze provedená ve velkém rodokmenu. Chcete-li vyřešit otázku přiměřenosti pouze těchto loků vysvětlit situaci s tímto onemocněním, je nutné využít metody simultánního screeningu, aby prozkoumala malé rody, aby se dosáhlo celkového log-bodu rovného 3,0.
Všimněte si, že i když genetická heterogenita nemusí být snížena na neexistenci tradiční analýzy spojky, není ani detekována analýzou segregace: bez ohledu na to, jak se různé lokality zúčastnilo projevem recesivní rysy, v každé rodině očekávaných Mendelian Štípání je 3: 1.
Fenočíný jev je úzce spojen s problémem heterogenity. O fenokopii říkají, kdy není duševní příčina ovlivňuje projev fenotypové charakteristiky dědičných onemocnění. Například homozygosóza mutantní alely genu I-antiitripxinu často způsobuje plicní důraz, ale častější příčinou takového fenotypu v celkové populaci kouří.
Fenokopie ovlivňují analýzu spojky stejným způsobem jako heterogenita: spolu s rodinami, ve kterých je spojka s markerem detekována, se nacházejí rodiny, ve kterých se rozdělení ovlivňuje různé loci. V případě nezávislosti výskytu fenokopie v celkové populaci je možné zvýšit genetickou informativnost rodin a zavedení požadavku na větší počet jednotlivců obsažených v nich. Takže genetická etiologie je pravděpodobnější pro rodinu, kde pět blízkých příbuzných je nemocný rakovinu prsu než pro rodinu, kde jsou pacienti pouze dva. Tento argument však ztrácí význam, pokud se fenokopie objevují v rodinných klastrech, například v důsledku podobných podmínek ubytování. V tomto případě je nutné pokusit sbírat homogenní vzorek rodin, ve kterých genetická farma tohoto onemocnění segreguje a analyzuje na základě výše popsané strategie pro genetickou heterogenitu. Je-li genetická heterogenita a fenokopie, simultánní screening může být upraven, s přihlédnutím k korekci na podíl "non-derable" rodin.
V každém případě, příliš mnoho frakce fenokopie ve vzorku bude značně snažit najít spojku.
Koncept genetické heterogenity znamená, že klinická forma onemocnění genů může být způsobena mutacemi v různých lokiích nebo různých mutací v jednom lokusu (více alely). Ve skutečnosti se jedná o různé nozologické formy od etiologického hlediska, kombinované v důsledku klinické podobnosti fenotypu.
Genetická heterogenita dědičných onemocnění byla poprvé zaznamenána (a zavedena tento termín) S.N. Davidenkov ve třicátých letech. Některá prohlášení o genetické heterogenity onemocnění v 50. letech dvacátého století. patří k řadě autorů. V šedesátých létech, V. Mekkusik formuloval princip studia onemocnění z hlediska jejich genetické heterogenity. Tento princip se ukázal být velmi užitečný pro studium nosologie genových onemocnění a jejich fenotypových rozdílů.
Fenomén genetické heterogenity je obecný, může být již nazýván pravidlem, protože se vztahuje na proteiny organismu, a to nejen pro patologii, ale také na běžných možnostech. S molekulárním genetickým a biochematukleovým hlediskem je docela vysvětleno, že různé patologické geny mohou mít přibližně stejný fenotyp během klinického hodnocení. Konečný účinek členění jakéhokoliv procesu na klinické úrovni může být způsoben dědičnou postiženou syntézou různých proteinů nebo různé možnosti stejný protein.
Vyjasnění stupně genetické heterogenity v jakémkoliv dědičném onemocnění prochází v průběhu fází: popis projevy na klinické úrovni, studium typu dědictví a lokalizace genu, který objasňuje primární biochemickou vadu pro stanovení molekulární podstaty mutace na úrovni DNA.
Genetická heterogenita v důsledku mutací v různých loci, - mezi okenní heterogenita- jasně viditelné na příkladu syndromu Elessa-Dano (6 forem), neurofibromatózy (alespoň 6 forem), glykogenózy (více než 10 forem), hypertrofická kardiomyopatie (11 forem), vrozené šedovely (29 geny), vitamin-d- odolné proti náhrobě Heterogenita ve výše uvedených formách je sledována i při použití klinické a genealogické metody. V těchto skupinách jsou a autosomální dominantní a autosomální recesivní a spojka s x-chromozomovými variantami onemocnění, ᴛ.ᴇ. Mutace v lokici, umístěné v různých chromozomech.
Zdroj genetické heterogenity ve stejném lokusu - heterogenita- Existuje několik alelismu a genetických sloučenin. Různé mutantní alely mohou projevit fenotypicky nerovné (například různé β-thalassemií, některé mucopolysacharidy).
Genetické sloučeniny,někdy nesprávně nazývá dvojité heterozygoty, je kombinací dvou různých patologických alel jednoho místa v jedinci. Fenotypy genetických sloučenin se liší od fenotypů homozygotních forem na obouděných alelách (například fenotyp s hemoglobinopatií HBSC se liší od fenotypů obou mutantních homosigues - HBSS a HBS).
Genetická heterogenita obyvatelstva. S.S. Společenství (1926), založené na vytrvalém vzorci (viz body 3.3 a 8.4), zvažoval skutečnou situaci, která se rozvíjí v přírodě. Mutace se obvykle vyskytují a přetrvávají v recesivním stavu a neporušují obecný vzhled obyvatelstva; Populace je nasycená mutacemi, "jako houba vody."
Nejdůležitějším rysem je genetická heterogenita přirozených populací, jak je uvedeno četné experimenty. Podporuje se mutacemi, proces rekombinace (pouze ve formách s neužitečnou reprodukcí, všech dědičná variabilita závisí na mutacích). Kombinátorka dědičných značek vyskytujících se během sexuální reprodukce dává neomezené příležitosti pro vytváření genetické rozmanitosti v populaci. Výpočty ukazují, že v potomcích překročení dvou jedinců se liší pouze v 10 loci, z nichž každý je reprezentován 4 možnými alely, bude to asi 10 miliard jedinců s různými genotypy. Při překračování jednotlivců se lišící celkem 1000 loci, z nichž každý je reprezentován o 10 aleles, počet možných dědičných možností (genotypů) v potomcích bude 10 1000, tj. Počet elektronů ve vesmíru známého nám je mnohonásobně.
Tyto potenciální funkce nejsou nikdy implementovány ani na bezvýznamný stupeň jen kvůli omezenému počtu jakékoli populace.
Genetická heterogenita podporovaná mutačním procesem a přechodem umožňuje obyvatelstvu (a obecně jako celek) použít nejen nově vznikající dědičné změny, ale také ty, které vznikly dávno a existují v populaci v skryté podobě. V tomto smyslu, heterogenita populací zajišťuje existenci mobilizační rezervy dědičné variability (viz Gershenzon, I.I. Schmalhausen).
Genetická jednota obyvatelstva. Jedním z nejdůležitějších závěrů populační genetiky je ustanovení o genetické jednotě obyvatelstva: navzdory heterogenitě složek jeho jednotlivců (a může být právě kvůli této heterogenitě), každá populace je komplexním genetickým systémem v dynamickém rovnováha. Populace je minimální v počtu genetického systému, který může pokračovat ve své existenci v celém neomezeném počtu generací. Při přechodu jednotlivců uvnitř populace dochází v potomcích mnoha mutací, včetně obvykle nižší vitality kvůli homozygotizaci jednotlivců. Pouze v reálné přírodní populaci, s dostatečným počtem geneticky rozmanitých párových partnerů, je možné udržovat na nezbytné úrovni genetické trvanlivosti celého systému jako celku. Tato vlastnost nemá osobu ani samostatnou rodinu nebo skupinu rodin (DEM).
Hlavní genetická charakteristika populace jsou tedy konstantní dědičná heterogenita, vnitřní genetická jednota a dynamická rovnováha jednotlivých genotypů (alely). Tyto funkce určují organizaci obyvatelstva jako elementární evoluční jednotka.
Ekologická jednota obyvatelstva. Funkce obyvatelstva je také tvorba vlastního ekologického výklenku. Obvykle se koncept ekologického výklenku jako multidimenzionální prostor tvořený každým druhem v biologickém a fyzikálním prostoru dočasném kontinuu (J. Hutchinson) byl použit pouze pro druhy. Vzhledem k tomu, že uvnitř druhu nemůže být stejný ve všech svých vlastnostech populací, uznání skutečnosti, že každá populace by měla mít své vlastní, pouze ve své charakteristické environmentální charakteristice, tj. Zabírá specifické místo v životním prostředí hyperspace..