Основные цитокины. Для чего нужны цитокины – особенности клеток, управляющих иммунитетом. Сколько стоит цитокинотерапия

Провоспалительные цитокины синтезируются, секретируются и действуют через свои рецепторы на клетки мишени на ранней стадии воспаления, участвуя в запуске специфического иммунного ответа, а также в его эффекторной фазе. Ниже мы приводим краткую характеристику основных провоспалительных цитокинов.

IL-1 – соединение, секретируемое при антигенной стимуляции моноцитами, макрофагами, клетками Лангерганса, дендритными клетками, кератиноцитами, мозговыми астроцитами и микроглией, эндотелиальными, эпителиальными, мезотелиальными клетками, фибробластами, NК-лимфоцитами, нейтрофилами, В-лимфоцитами, гладкомышечными клетками, клетками Лейдига и Сертоли и др. Приблизительно 10% базофилов и тучных клеток также продуцируют IL-1. Перечисленные факты свидетельствуют о том, что IL-1 может секретироваться непосредственно в кровь, тканевую жидкость и лимфу. Все клетки, в которых образуется этот цитокин, не способны к спонтанному синтезу IL-1 и отвечают его продукцией и секрецией в ответ на действие инфекционных и воспалительных агентов, микробных токсинов, разнообразных цитокинов, активных фрагментов комплемента, некоторых активных факторов свертывания крови и других. По образному выражению A. Bellau, IL-1 – это семья молекул на все случаи жизни. IL-1 подразделяются на 2 фракции – a и b, являющиеся продуктами разных генов, но имеющие сходные биологические свойства. Обе эти формы образуются из соответствующих молекул предшественников с одинаковой молекулярной массой – 31 кДа. В результате биохимических превращений в конечном итоге формируются одноцепочечные биологически активные полипептиды с молекулярной массой 17,5 кДа.Практически весь IL-1a остается внутри клетки или связывается с мембраной. В отличие от IL-1a, IL-1b активно секретируется клетками и у человека является основной секреторной формой IL-1. В то же время оба интерлейкина обладают одинаковым спектром биологической активности и конкурируют за связывание одного и того же рецептора. Следует, однако, учитывать, что IL-1a является, в основном, медиатором местных защитных реакций, тогда как IL-1b осуществляет свое действие как на местном, так и на системном уровне. Опыты с рекомбинантным IL-1 показали, что у данного цитокина существует не менее 50 различных функций, а мишенями служат клетки практически всех органов и тканей. Влияние IL-1, в основном, направлено на Тх1, хотя он способен стимулировать Тх2 и В-лимфоциты. В костном мозге под его воздействием увеличивается количество кроветворных клеток, находящихся в стадии митоза. IL-1 может оказывать действие на нейтрофилы, усиливая их двигательную активность и тем самым способствуя фагоцитозу. Этот цитокин участвует в регуляции функций эндотелия и системы свертывания крови, индуцируя прокоагулянтную активность, синтез провоспалительных цитокинов и экспрессию на поверхности эндотелия адгезивных молекул, обеспечивающих роллинг и прикрепление нейтрофилов и лимфоцитов, в результате чего в сосудистом русле развивается лейкопения и нейтропения. Действуя на клетки печени, он стимулирует образование острофазных белков. Установлено, что IL-1 является главным медиатором развития местного воспаления и острофазного ответа на уровне организма. Кроме того, он ускоряет рост кровеносных сосудов после их повреждения. Под воздействием IL-1 в крови уменьшается концентрация железа и цинка и увеличивается экскреция натрия. Наконец, как это установлено в последнее время, IL-1 способен увеличивать количество циркулирующего оксида азота. Последний, как известно, играет чрезвычайно важную роль в регуляции кровяного давления, способствует дезагрегации тромбоцитов и усиливает фибринолиз. Следует заметить, что под воздействием IL-1 усиливается образование розеток нейтрофилов и лимфоцитов с тромбоцитами, что играет важную роль в осуществлении неспецифической резистентности, иммунитета и гемостаза (Ю.А. Витковский). Все это говорит о том, что IL-1 стимулирует развитие целого комплекса защитных реакций организма, направленных на ограничение распространения инфекции, элиминацию внедрившихся микроорганизмов и восстановление целости поврежденных тканей. IL-1 оказывает влияние на хондроциты, остеокласты, фибробласты и панкреатические b-клетки. Под его влиянием усиливается секреция инсулина, АКТГ и кортизола. Добавление IL-1b или TNFa в первичную культуру клеток гипофиза уменьшает секрецию тиреотропного гормона.

IL-1 образуется в центральной нервной системе, где он может выполнять роль медиатора. Под воздействием IL-1 наступает сон, сопровождающийся наличием a-ритма (медленный сон). Он также способствует синтезу и секреции астроцитами фактора роста нервных волокон. Показано, что содержание IL-1 повышается при мышечной работе. Под влиянием IL-1 усиливается продукция самого IL-1, а также IL-2, IL-4, IL-6, IL-8 и TNFa. Последний, кроме того, индуцирует синтез IL-1, IL-6 и IL-8.

Многие провоспалительные эффекты IL-1 осуществляются в комплексе с TNFa и IL-6: индукция лихорадки, анорексия, влияние на гемопоэз, участие в неспецифической противоинфекционной защите, секреции острофазных белков и другие (А.С. Симбирцев).

IL-6 – мономер с молекулярной массой 19-34 кДа. Он продуцируется стимулированными моноцитами, макрофагами, эндотелиоцитами, Тх2, фибробластами, гепатоцитами, клетками Сертоли, клетками нервной системы, тиреоцитами, клетками островков Лангерганса и др. Вместе с IL-4 и IL-10 он обеспечивает рост и дифференцировку В-лимфоцитов, способствуя переходу последних в антителопродуценты. Кроме того, он как и IL-1, стимулирует гепатоциты, приводя к образованию белков острой фазы. IL-6 действует на гемопоэтические клетки-предшественники и, в частности, стимулирует мегакариоцитопоэз. Это соединение обладает противовирусной активностью. Существуют цитокины, входящие в семейство IL-6, – это онкостатин М (OnM), фактор, ингибирующий лейкемию, ресничный нейротропный фактор, кардиотропин-1. Их влияние не затрагивает иммунную систему. Семейство IL-6 проявляет действие на эмбриональные стволовые клетки, вызывает гипертрофию миокарда, синтез БОВ, поддержание пролиферации клеток миеломы и кроветворных предшественников, дифференцировку макрофагов, остеокластов, нервных клеток, усиление тромбоцитопоэза и др.

Следует заметить, что у мышей с прицельной инактивацией (нокаутом) гена, кодирующего общий компонент рецепторов для цитокинов семейства IL-6, развиваются многочисленные отклонения в различных системах организма, несовместимые с жизнью. Наряду с нарушением кардиогенеза у эмбрионов таких мышей имеет место резкое снижение числа клеток-предшественников различных кроветворных рядов, а также резкое уменьшение размеров тимуса. Эти факты говорят о чрезвычайной важности IL-6 в регуляции физиологических функций (А.А. Ярилин).

Между провоспалительными цитокинами, которые действуют как синергисты, существуют очень сложные взаиморегулирующие отношения. Так, IL-6 ингибирует продукцию IL-1 и TNFa, хотя оба эти цитокина являются индукторами синтеза IL-6. Кроме того, IL-6, воздействуя на гипоталамо-гипофизарную систему, приводит к усилению продукции кортизола, ингибирующего экспрессию гена IL-6, как и генов других провоспалительных цитокинов.

К семейству IL-6 относится также онкостатин М (OnM), обладающий чрезвычайно широким спектром действия. Его молекулярная масса равна 28 кДа. Установлено, что OnM способен тормозить рост ряда опухолей. Под его воздействием стимулируется образование IL-6, активатора плазминогена, вазоактивных пептидов кишечника, а также БОВ. Из сказанного вытекает, что OnM должен играть не последнюю роль в регуляции иммунного ответа, свертывания крови и фибринолиза.

IL-8 относится к так называемому семейству хемокинов, стимулирующих хемотаксис и хемокинез и насчитывающих до 60 индивидуальных веществ со своими особенностями строения и биологическими свойствами. Зрелый IL-8 существует в нескольких формах, различающихся по длине полипептидной цепи. Образование той или иной формы зависит от специфических протеаз, воздействующих на N-конец молекулы негликозированного предшественника. В зависимости от того, какими клетками синтезируется IL-8, в его состав входит различное число аминокислот. Наибольшей биологической активностью обладает форма IL-8, состоящая из 72 аминокислот (А.С. Симбирцев).

IL-8 высвобождается полиморфно-ядерными лейкоцитами, моноцитами, макрофагами, мегакариоцитами, нейтрофилами, Т-лимфоцитами (Тх), фибробластами, хондроцитами, кератиноцитами, эндотелиальными и эпителиальными клетками, гепатоцитами и микроглией.

Продукция IL-8 осуществляется в ответ на действие биологически активных соединений, в том числе провоспалительных цитокинов, а также IL-2, IL-3, IL-5, GM-CSF, различных митогенов, липополисахаридов, лектинов, продуктов распада вирусов, тогда как противовоспалительные цитокины (IL-4, IL-10) снижают выработку IL-8. Его активация и выделение происходит также под влиянием тромбина, активатора плазминогена, стрептокиназы и трипсина, что указывает на тесную связь между функцией этого цитокина и системой гемостаза.

Синтез IL-8 осуществляется на действие самых различных эндогенных или экзогенных раздражителей, возникающих в очаге воспаления при развитии местной защитной реакции на внедрение патогенного агента. В этом отношении продукция IL-8 имеет много общего с другими провоспалительными цитокинами. В то же время синтез IL-8 подавляют стероидные гормоны, IL-4, IL-10, Ifa и Ifg.

IL-8 стимулирует хемотаксис и хемокинез нейтрофилов, базофилов, Т-лимфоцитов (в меньшей степени) и кератиноцитов, вызывая дегрануляцию этих клеток. При внутрисосудистом введении IL-8 отмечается быстрая и резкая гранулоцитопения, за которой неукоснительно следует повышение уровня нейтрофилов в периферической крови. При этом нейтрофилы мигрируют в печень, селезенку, легкие, но не в поврежденные ткани. Более того, в эксперименте показано, что внутривенное введение IL-8 блокирует миграцию нейтрофилов во внутрикожные области воспаления.

В нестимулированных нейтрофилах IL-8 вызывает освобождение белка, связанного с витамином В 12 , из специфических гранул и желатиназы – из секреторных везикул. Дегрануляция азурофильных гранул в нейтрофилах наступает лишь после их стимуляции цитохалазином-В. При этом высвобождается эластаза, миелопероксидаза, b-глюкоронидаза и другие эластазы и наступает экспрессия адгезивных молекул на мембране лейкоцита, обеспечивающих взаимодействие нейтрофила с эндотелием. Следует заметить, что IL-8 не способен вызвать пусковой механизм респираторного взрыва, но может усиливать действие других хемокинов на этот процесс.

IL-8 способен стимулировать ангиогенез, благодаря активации пролиферативных процессов в эндотелиоцитах и гладкомышечных клетках, что играет важную роль в репарации тканей. Кроме того, он может подавлять синтез IgE, возникающий под воздействием IL-4.

По всей видимости, IL-8 играет не последнюю роль в местном иммунитете слизистых оболочек. У здоровых людей он обнаружен в секретах слюнных, слезных, потовых желез, в молозиве. Установлено, что гладкомышечные клетки в трахее человека способны продуцировать незначительные количества IL-8. Под влиянием брадикинина продукция IL-8 возрастает в 50 раз. Блокаторы белкового синтеза тормозят синтез IL-8. Есть все основания полагать, что местно IL-8 обеспечивает течение защитных реакций при воздействии патогенной флоры в верхних дыхательных путях.

IL-12 открыт более десяти лет тому назад, однако его свойства изучены лишь в последние годы. Он образуется макрофагами, моноцитами, нейтрофилами, дендритными клетками и активированными В-лимфоцитами. В гораздо меньшей степени IL-12 способны секретировать кератиноциты, клетки Лангерганса и покоящиеся В-лимфоциты. Кроме того, он продуцируется клетками микроглии и астроцитами, для чего необходима их кооперация. IL-12 представляет собой гетеродимер, состоящий из двух ковалентно связанных полипептидных цепей: тяжелой (45 кДа) и легкой (35 кДа). Биологическая активность присуща лишь димеру, каждая из отдельных цепей подобными свойствами не обладает.

И все же основными клетками мишенями для IL-12 остаются NК, Т-лимфоциты (СD4+ и CD8+) и в меньшей степени В-лимфоциты. Можно считать, что он служит связующим звеном между макрофагами и моноцитами, способствуя повышению активности Тх1 и цитотоксических клеток. Тем самым этот цитокин вносит значительный вклад в обеспечение противовирусной и противоопухолевой защиты. Индукторами синтеза IL-12 служат микробные компоненты и провоспалительные цитокины.

IL-12 относится к гепаринсвязывающим цитокинам, что позволяет предположить его участие в процессе гемостаза.

В последние годы было показано, что IL-12 является ключевым цитокином для усиления клеточно-опосредованного иммунного ответа и эффективной противоинфекционной защиты против вирусов, бактерий, грибков и простейших. Протективные эффекты IL-12 при инфекциях опосредованы Ifg-зависимыми механизмами, усиленной продукцией оксида азота и Т-клеточной инфильтрацией. Однако главный его эффект заключается в синтезировании Ifg. Последний же, накапливаясь в организме, способствует синтезу IL-12 макрофагами. Важнейшей функцией IL-12 является направление дифференцировки Tх0 в сторону Тх1. В этом процессе IL-12 является синергистом Ifg. Между тем, после дифференцировки Тх1 перестают нуждаться в IL-12 в качестве костимулирующей молекулы. От IL-12 в значительной степени зависит характер иммунного ответа: будет ли он развиваться по клеточному или гуморальному иммунитету.

Одной из важнейших функций IL-12 является резкое усиление дифференцировки В-лимфоцитов в антителопродуцирующие клетки. Этот цитокин используется для лечения больных аллергиями и бронхиальной астмой.

IL-12 оказывает ингибирующее влияние на продукцию IL-4 Т-лимфоцитами памяти, опосредованное через АПК. В свою очередь IL-4 подавляет продукцию и секрецию IL-12.

Синергистами IL-12 являются IL-2 и IL-7, хотя оба эти цитокина зачастую действуют на различные клетки мишени. Физиологическим антагонистом и ингибитором IL-12 служит IL-10 – типичный противовоспалительный цитокин, тормозящий функцию Тх1.

IL-16 – выделяется Т-лимфоцитами, главным образом стимулированными CD4+, СD8+, эозинофилами и эпителиальными клетками бронхов. Повышенная секреция IL-16 обнаружена при обработке Т-клеток гистамином. По химической природе является гомотетрамером с молекулярной массой 56000-80000 Д. Это иммуномодулирующий и провоспалительный цитокин, ибо он является хемотаксическим фактором для моноцитов и эозинофилов, а также Т-лимфоцитов (CD4+), усиливая их адгезию.

Следует заметить, что предварительная обработка CD4+ рекомбинантным IL-16 подавляет ВИЧ-1-промоторную активность приблизительно на 60%. На основании приведенных фактов выдвинута гипотеза, согласно которой действие IL-16 на репликацию ВИЧ-1 наблюдается на уровне вирусной экспрессии.

IL-17 образуется макрофагами. В настоящее время получен рекомбинантный IL-17 и изучены его свойства. Оказалось, что под влиянием IL-17 макрофаги человека усиленно синтезируют и выделяют провоспалительные цитокины – IL-1b и TNFa, что находится в прямой зависимости от дозы исследуемого цитокина. Максимальный эффект при этом отмечается приблизительно через 9 часов после начала инкубации макрофагов с рекомбинантным IL-17. Кроме того, IL-17 стимулирует синтез и выделение IL-6, IL-10, IL-12, PgE 2 , антагониста RIL-1 и стромализина. Противовоспалительные цитокины – IL-4 и IL-10 – полностью отменяют вызываемое IL-17 выделение IL-1b, а GTFb 2 и IL-13 лишь частично блокируют этот эффект. IL-10 подавляет индуцируемое высвобождение TNFa, тогда как IL-4, IL-13 и GTFb 2 в меньшей степени супрессируют секрецию данного цитокина. Представленные факты убедительно свидетельствуют о том, что IL-17 должен играть важную роль в запуске и поддержании воспалительного процесса.

IL-18 по биологическим эффектам является функциональным дублером и синергистом IL-12. Основными продуцентами IL-18 служат макрофаги и моноциты. По своей структуре он чрезвычайно напоминает IL-1. Синтезируется IL-18 в виде неактивной молекулы-предшественника, для перевода которой в активную форму необходимо участие IL-1b-конвертирующего энзима.

Под воздействием IL-18 повышается антимикробная резистентность организма. При бактериальной инфекции IL-18 совместно с IL-12 или с Ifa/b регулирует продукцию Ifg Тх и NК-клетками и усиливает экспрессию Fas-лиганда на NК и Т-лимфоцитах. За последнее время выяснено, что IL-18 является активатором CTL. Под его влиянием усиливается активность клеток CD8+ по отношению к клеткам злокачественных опухолей.

Как и IL-12, IL-18 способствует преимущественной дифференцировке Тх0 в Тх1. Кроме того, IL-18 приводит к образованию GM-CSF и тем самым усиливает лейкопоэз и ингибирует формирование остеокластов.

IL-23 состоит из 2 субъединиц (р19 и р40), входящих в состав IL-12. По отдельности каждая из перечисленных субъединиц не обладает биологической активностью, однако совместно они, как и IL-12, усиливают пролиферативную активность Т-лимфобластов и секрецию Ifg. IL-23 обладает более слабой активностью, чем IL-12.

TNF представляет собой полипептид с молекулярной массой около 17 кД (состоит из 157 аминокислот) и делится на 2 фракции – a и b. Обе фракции обладают приблизительно одинаковыми биологическими свойствами и воздействуют на одни и те же клеточные рецепторы. TNFa секретируется моноцитами и макрофагами, Тх1, эндотелиальными и гладкомышечными клетками, кератиноцитами, NK-лимфоцитами, нейтрофилами, астроцитами, остеобластами и др. В меньшей степени TNFa образуется некоторыми опухолевыми клетками. Главным индуктором синтеза TNFa является бактериальный липополисахарид, а также другие компоненты бактериального происхождения. Кроме того, синтез и секрецию TNFa стимулируют цитокины: IL-1, IL-2, Ifa и b, GM-CSF и др. Ингибируют синтез TNF вирус Эпштейн-Барра, Ifa/b, IL-4, IL-6, IL-10, G-CSF, TGFb и др.

Основным проявлением биологической активности TNFa является воздействие на некоторые опухолевые клетки. При этом TNFa приводит к развитию геморрагического некроза и тромбоза приносящих кровеносных сосудов. Одновременно под воздействием TNFa повышается естественная цитотоксичность моноцитов, макрофагов и NK-клеток. Особенно интенсивно регрессия опухолевых клеток наступает при совместном действии TNFa и Ifg.

Под влиянием TNFa происходит угнетение синтеза липопротеинкиназы – одного из главных ферментов, регулирующих липогенез.

TNFa, являясь медиатором цитотоксичности, способен тормозить клеточную пролиферацию, дифференцировку и функциональную активность многих клеток.

TNFa принимает непосредственное участие в иммунном ответе. Он играет чрезвычайно важную роль в первые моменты возникновения воспалительной реакции, ибо активирует эндотелий и способствует экспрессии адгезивных молекул, что приводит к прилипанию гранулоцитов к внутренней поверхности сосуда. Под влиянием TNFa наступает трансэндотелиальная миграция лейкоцитов в очаг воспаления. Этот цитокин активирует гранулоциты, моноциты и лимфоциты и индуцирует продукцию других провоспалительных цитокинов – IL-1, IL-6, Ifg, GM-CSF, которые являются синергистами TNFa.

Образуясь местно, TNFa в очаге воспаления или инфекционного процесса резко повышает фагоцитарную активность моноцитов и нейтрофилов и, усиливая процессы перекисного окисления, способствует развитию завершенного фагоцитоза. Действуя совместно с IL-2, TNFa значительно увеличивает продукцию Ifg Т-лимфоцитами.

TNFa участвует также в процессах деструкции и репарации, так как вызывает рост фибробластов и стимулирует ангиогенез.

За последние годы установлено, что TNF является важным регулятором гемопоэза. Непосредственно или совместно с другими цитокинами TNF влияет на все виды гемопоэтических клеток.

Под его воздействием усиливается функция системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники, а также некоторых желез внутренней секреции – щитовидной железы, яичек, яичников, поджелудочной железы и других (А.Ф. Возианов).

Интерфероны образуются практически любыми клетками человеческого организма, однако в основном их продукция осуществляется клетками крови и костного мозга. Синтез интерферонов происходит под воздействием антигенной стимуляции, хотя очень незначительная концентрация этих соединений может быть обнаружена в норме в костном мозге, бронхах, различных органах желудочно-кишечного тракта, коже и других. Уровень синтеза интерферонов всегда выше в неделящихся, чем в быстро делящихся клетках.

Еще в семидесятых годах двадцатого века у людей были идентифицированы 3 основных типа интерферона – a, b и g. И лишь в 1994 году Muller et al. сообщили об открытии интерферона w. Каждый из них представляет собой семейство, включающее разное количество «членов семьи». Функции отдельных интерферонов чрезвычайно сходны. Установлено, что интерфероны индуцируют синтез новых белков и, в частности, олигонуклеотидов, под влиянием которых происходит активация эндорибонуклеазы, фрагментирующей клеточную и вирусную РНК. Под воздействием интерферонов увеличивается продукция 2 / 5 / -фосфодиэстеразы, которая ингибирует фосфорилирование и тем самым транскрипцию РНК, в результате чего нарушается синтез клеточных белков. Следовательно, в конечном итоге интерфероны приводят к деградации бактериальной или вирусной РНК.

Важную роль играют интерфероны в иммунном ответе при воздействии инфекционных и неинфекционных агентов. Под их влиянием происходит увеличение на поверхности лимфоцитов, моноцитов и макрофагов иммунологически активных молекул.

Установлено, что интерфероны оказывают антибактериальное, антивирусное, антипролиферативное и иммуномодулирующее действие. Важная роль отводится интерферонам в борьбе с клетками злокачественного роста.

Согласно современным данным, воздействие интерферонов на опухолевые клетки многообразно и во многом напоминает влияние на вирусинфицированные клетки. В то же время действие интерферонов на опухолевый рост имеет свои особенности. Высказывается мнение, что интерфероны могут оказывать на клетки злокачественного роста непосредственное цитотоксическое, цитостатическое и антипролиферативное действие. Кроме того, интерфероны усиливают иммунитет хозяина, активируя NK-лимфоциты, моноциты и туморинфильтрирующие лимфоциты. Наконец, под воздействием интерферонов увеличивается экспрессия HLA 1 класса на опухолевых клетках, что сопровождается усилением функции CTL.

Следует отметить, что все клетки, вырабатывающие интерфероны, выделяют их во внеклеточное пространство, в котором они циркулируют и контактируют с различными клетками-мишенями. Эти реакции осуществляются благодаря специфическим рецепторам.

Ifa представляет собой семейство малогликозилированных или негликозилированных протеинов с молекулярной массой 16-20 кДа. Относится к интерферонам 1 типа, ибо является лейкоцитарным противовирусным протеином. Продуцируется, в основном, активированными моноцитами, макрофагами, В-лимфоцитами, а также гранулоцитами. В Ifa входят три субкласса – a, b и c. Наибольшее физиологическое значение присуще Ifa и Ifb. Секреция Ifa под влиянием вируса индуцирует образование интерферонов другими клетками, не контактирующими с возбудителями патологического процесса.

Ifa тормозит продукцию основных провоспалительных цитокинов – IL-1, IL-8, GM-CSF, но стимулирует образование IL-1Ra, являющегося антагонистом IL-1. В то же время под воздействием Ifa усиливается синтез IL-10 моноцитами и Т-лимфоцитами.

Основное назначение Ifa сводится к активации NК-лимфоцитов, повышению экспрессии HLA 1 класса, ингибиции репродукции вирусов и пролиферации опухолевых клеток.

Ifb относится к 1 типу, образуется фибробластами и эндотелиоцитами. Это гликопротеин, имеющий молекулярную массу 20 кДа. Основное его назначение заключается в активации NK-лимфоцитов. В литературе он фигурирует под названием лимфотоксина, а активированные им и другими цитокинами (главным образом IL-2) NK-лимфоциты получили наименование ЛАК-клеток (лимфокин активированные клетки).

Ifg синтезируется в основном Т-лимфоцитами, стимулированными антигенами или митогенами, а также NК-клетками. Ifg относится ко II типу. Он представляет собой семейство гликопротеинов с молекулярной массой от 16 до 25 кДа. В ранней фазе инфекционного процесса Ifg практически отсутствует или содержится в незначительной концентрации. Образование Ifg и его секреция наступает лишь после повторной встречи предварительно сенсибилизированных лимфоцитов с Аг. Этот цитокин не способен непосредственно оказывать влияние на инфекционный агент. Его действие осуществляется, главным образом, через моноциты, макрофаги, NК-лимфоциты, которые он стимулирует. Воздействуя на макрофаги, Ifg усиливает их контакт с Ат и повышает способность распознавать Аг. Кроме того, он усиливает влияние Ifa и b, повышает выработку антител, приводит к образованию и секреции провоспалительных цитокинов, активирует деятельность NК-клеток и CTL. Он также индуцирует экспрессию антигенов HLA 1 и 2 классов на многих клетках, что способствует развитию иммунного ответа. Он может индуцировать экспрессию указанных молекул даже на таких клетках, которые не экспрессируют их конституитивно. Тем самым Ifg усиливает презентацию антигенов и способствует их распознаванию Т-лимфоцитами. Кстати, продукция Ifg начинается лишь после взаимодействия иммуногенной формы Аг с собственными молекулами гистосовместимости 1 и 2 классов.

В отдельных случаях, когда Ifg секретируется на ранних этапах патологического процесса NК-лимфоцитами, он принимает непосредственное участие в обеспечении адгезии лимфоцитов к эндотелиальным клеткам в посткапиллярных венах. Этот эффект обусловлен экспрессией адгезивных молекул (ICAM-1), что приводит к повышенной адгезии лимфоцитов, экспрессирующих соответствующий лиганд, представляющий собой интегрин LFA-1. Ifg способен резко повышать проницаемость сосудов для макромолекул, а в комплексе с TNFa – индуцировать образование и секрецию хемокинов, обеспечивающих хемотаксис лейкоцитов.

Стимулятором синтеза Ifg лимфоцитами является IL-2. NК-клетки начинают продуцировать Ifg лишь после взаимодействия с раковыми или зараженными вирусами клетками и этот эффект усиливается IL-12.

Ifw был впервые выделен из трофобластов жвачных животных. Он, как и Ifa и Ifb, относится к 1 типу. Свойства его пока мало изучены.

Фактор, ингибирующий миграцию макрофагов (MIF) – синтезируется и секретируется активированными лимфоцитами, моноцитами, макрофагами, тучными клетками, базофилами и эозинофилами. Оба типа Т-хелперов (Тh1 и Тh2) способны высвобождать базальный уровень МIF. Продукция этого цитокина осуществляется в ответ на индукцию бактериальным липополисахаридом. В то же время в отличие от других цитокинов MIF может выделяться нестимулированными макрофагами.

Следует заметить, что MIF обладает уникальными свойствами, проявляя активность не только цитокина, но и гормона и фермента.

Вместе с тем, MIF совместно с TNFa и Ifg активирует макрофаги в ответ на инфекцию или повреждение тканей, а также участвует в каскаде реакций эндотоксического шока. Высказывается предположение, что эти эффекты могут быть обусловлены контролем уровня TNFa.

Установлено, что в физиологических концентрациях глюкокортикоиды увеличивают секрецию MIF макрофагами и Т-лимфоцитами, подавляя в то же время выделение других провоспалительных цитокинов. Не исключено, что MIF выполняет функцию контррегулятора иммунного ответа по отношению к глюкокортикоидам, являющимся сильнейшими ингибиторами воспаления и клеточного иммунного ответа. Установлена способность МIF противостоять ингибирующему действию глюкокортикоидов на секрецию макрофагами других провоспалительных цитокинов – IL-1a, IL-1b, IL-6, IL-8, TNFa. Повышение уровня МIF сопровождается контролем за иммуносупрессирующими эффектами эндогенных или экзогенных (используемых для терапии) глюкокортикоидов.

Каталитическая активность MIF довольно широка, однако пока не ясно, какую роль она играет в условиях нормы и патологии.

Что касается других провоспалительных цитокинов, то они не играют столь существенной роли в развитии иммунного ответа, а потому для врача не представляют особого интереса.

Подводя итоги, мы хотим обратить внимание на следующие важнейшие функции провоспалительных цитокинов в развитии целого ряда симптомов при воспалении.

1. Повышение температуры тела при инфекционных процессах полностью зависит от действия на ЦНС IL-1 и IL-6.

2. Синтез белков острой фазы (БОВ) связан с действием на гепатоциты IL-1 и IL-6. БОВ обладают выраженной способностью опсонизировать внедрившиеся в организм бактерии и тем самым резко усиливают фагоцитарную активность нейтрофилов, моноцитов и макрофагов.

3. Развитие классических признаков воспаления целиком связано с действием TNF.

4. Лейкоцитоз в периферической крови, являясь характерной чертой воспаления и инфекционного процесса, обеспечивается GM-CSF, G-CSF и M-CSF, так как они усиливают пролиферацию и дифференцировку клеток предшественников костного мозга и ускоряют созревание гранулоцитов с 7 до 1,5 дней.

5. Миграция нейтрофилов и моноцитов в очаг воспаления зависит от хемокинов (IL-8, IL-16), а также от GM-CSF, усиливающих двигательную активность фагоцитов (Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин).

Вы когда-нибудь слышали о цитокинах? Термин «цитокин» происходит от комбинации двух греческих слов: «цито» означает клетку и «кинос» означает движение. Противовоспалительные цитокины играют важную роль как в здоровье, так и в болезнях, особенно когда речь идет о воспалительных состояниях, аутоиммунных заболеваниях, хронических и острых инфекциях, травмах, проблемах с зачатием и беременностью, и даже раком ().

Согласно одной научной статье, которая подчеркивает роль цитокинов в здоровье женщин, включая преждевременные роды и эндометриоз, «прогресс в понимании биологии цитокинов привел к пониманию важности цитокинов во всех областях медицины» ().

Так что же такое цитокины? Они представляют собой категорию небольших белков, которые обеспечивают связь между клетками. Существует несколько семейств цитокинов, которые вырабатываются по-разному, ведут себя по-разному и имеют разную активность в организме.

С другой стороны, противовоспалительные цитокины могут помочь нам бороться с инфекциями и оказывать положительное влияние на нашу иммунную систему и воспаление. Однако, когда некоторые цитокины не ведут себя идеально или перепроизводятся, это может привести к заболеванию.

Может быть трудно объяснить цитокины без чрезмерного научного языка, но лучше понимая эти мощные молекулы, мы можем улучшить или даже предотвратить некоторые очень распространенные, но серьезные проблемы со здоровьем, включая артрит, рак и многое другое.

Что такое цитокины

Простое определение цитокинов: группа белков, созданных иммунной системой, которые действуют как химические мессенджеры. Цитокины представляют собой белки, пептиды или гликопротеины, секретируемые лимфоцитами и моноцитами, которые регулируют иммунные ответы, гемопоэз и развитие лимфоцитов ().

Эти мелкие белки действуют как посредники между клетками, и занимаются передачей жизненно важной информации, которая влияет на многие вещи в организме, начиная от эмбрионального развития до модуляции структуры кости и поддержания гомеостаза (). Цитокины, вероятно, наиболее известны своей ключевой ролью в качестве медиаторов и регуляторов воспалительных реакций. Они на самом деле способны стимулировать движение клеток к участкам инфекции, травм и воспалений.

Цитокины секретируются другими типами клеток в высоких концентрациях и могут влиять либо на клетку происхождения (аутокринное действие), на ближайшие к ним клетки (паракринное действие) или на отдаленные клетки (эндокринное или системное действие) (). Как правило, цитокины могут действовать синергически (работая вместе) или антагонистически (действуя в оппозиции). Существует несколько различных групп или семейств цитокинов, которые структурно сходны, но имеют разнообразный спектр функций.

Классификация цитокинов

Выделяют несколько подкатегорий цитокинов, которые включают как провоспалительные, так и противовоспалительные цитокины.

Статьи по теме:

Провоспалительные цитокины в основном продуцируются активированными макрофагами и участвуют в активизации воспалительных реакций.

Научные данные связывают эти провоспалительные белки с различными заболеваниями, а также с процессом патологической боли. Между тем, противовоспалительные цитокины являются молекулами, которые помогают регулировать иммунную систему и контролировать провоспалительный ответ цитокинов ().

Согласно классификации цитокинов, существуют следующие основные семейства цитокинов и их ключевые характеристики или действия: ( , )

Хемокины: прямая миграция клеток, адгезия и активация
Интерфероны: противовирусные белки
Интерлейкины: разнообразие действий, зависящих от типа клеток интерлейкина
Монокины : мощные молекулы, вырабатываемые моноцитами и макрофагами, которые помогают направлять и регулировать иммунные реакции
Лимфокины. Белковые медиаторы, как правило, вырабатываются лимфоцитами (лейкоцитами) для направления реакции иммунной системы путем передачи сигналов между ее клетками.
Фактор некроза опухоли: регулирует воспалительные и иммунные реакции

Есть также эритропоэтин, также называемый гемопоэтин, который является цитокиновым гормоном, который регулирует выработку эритроцитов (эритроцитов).

Свойства цитокинов

1. Регулирование иммунной системы

Цитокины играют очень важную роль в нашем иммунном ответе. Двумя основными продуцентами цитокинов являются Т-хелперные клетки и макрофаги. Что это такое? Т-хелперные клетки помогают другим клеткам в иммунном ответе, распознавая чужеродные антигены и секретируя цитокины, которые затем активируют Т и В-клетки. Макрофаги окружают и убивают микроорганизмы, поглощают инородный материал, удаляют мертвые клетки и усиливают иммунные реакции.

Воздействуя на клетки иммунной системы и взаимодействуя с ними, цитокины способны регулировать реакцию организма на болезни и инфекции. Цитокины влияют как на наши врожденные, так и на адаптивные иммунные реакции (). Оптимальное производство и поведение наших цитокинов является ключом к здоровью нашей иммунной системы.

В одной научной статье, опубликованной в 2014 году, рассматривалось влияние цитокинов, таких как интерфероны (INF) и интерлейкины (IL), на микобактериальные инфекции, в частности, туберкулез. Исследователи приходят к выводу: «В целом семейство цитокинов IFN, по-видимому, является критическим для исхода микобактериальной инфекции» и играет важную роль в сдерживании роста бактерий ().

3. Уменьшение боли при артрите

Поскольку цитокины регулируют различные воспалительные реакции, неудивительно, что исследования показывают, какую важную роль играют эти белки в артрите, воспалительном заболевании суставов. Как упоминалось ранее, перепроизводство или неправильное производство определенных цитокинов организмом может привести к заболеванию.

Согласно опубликованной в 2014 году научной статье под названием «Роль воспалительных и противовоспалительных цитокинов в патогенезе остеоартрита», интерлейкин-1-бета и фактор некроза опухолей-альфа, как полагают, являются основными воспалительными цитокинами, вовлеченными в остеоартрит (ОА). В то время как интерлейкин-15 связан с патогенезом ревматоидного артрита (РА) ().

Хотя очевидно, что провоспалительные цитокины находятся на повышенных уровнях у пациентов с артритом, их противовоспалительные варианты также были обнаружены в синовиальной оболочке и в синовиальной жидкости пациентов с РА. На сегодняшний день научные исследования на животных моделях продемонстрировали способность противовоспалительных цитокинов уменьшать боль, возникающую в результате артрита. Однако они не препятствуют повреждению суставов. Клинические испытания на людях продолжаются, и мы надеемся, что в скором времени появятся некоторые полезные результаты для больных артритом ().

4. Уменьшение воспаления

Противовоспалительные цитокины известны своей способностью уменьшать воспаление в организме. А мы знаем, что воспаление является причиной большинства заболеваний (). Согласно научной статье под названием «Цитокины, воспаление и боль», которая была опубликована в журнале International Anesthesiology Clinics , из всех противовоспалительных цитокинов интерлейкин 10 (IL-10) обладает одними из самых сильных воспалительных свойств и способен подавлять экспрессию провоспалительных цитокинов, таких как интерлейкин 6 (IL-6), интерлейкин 1 (IL-1) и фактор некроза опухоли альфа (TNF-α).

IL-10 также способен подавлять провоспалительные рецепторы цитокинов, поэтому он способен снижать продукцию, а также функцию молекул провоспалительных цитокинов на нескольких уровнях. Согласно этой статье, введение белка IL-10 продемонстрировало облегчение боли в разнообразных состояниях, таких как периферический неврит, экситотоксическое повреждение спинного мозга и повреждение периферического нерва.

Кроме того, недавние клинические исследования показывают, что низкие уровни в крови IL-10 и интерлейкина 4 (также противовоспалительного цитокина) могут быть важными факторами, когда речь идет о хронической боли. Потому что было обнаружено, что пациенты, борющиеся с хронической широко распространенной болью, имеют низкие концентрации из этих двух цитокинов ().

4. Противоопухолевая активность

Определенные цитокины в настоящее время используются в иммунотерапии рака, включая лечение лейкемии, лимфомы, меланомы, рака мочевого пузыря и рака почек. Наш организм естественным образом вырабатывает цитокины. Но когда они используются для естественного лечения рака, эти белки создаются в лаборатории, а затем вводятся в больших дозах, чем организм обычно делает самостоятельно.

По данным Национального института рака, интерлейкин-2 был первым цитокином, который оказал терапевтическое действие при раке. В 1976 году Роберт Галло, доктор медицины и Фрэнсис Рускетти, доктор философи, продемонстрировали, что этот цитокин может «значительно стимулировать рост Т-клеток и естественных киллеров, которые являются неотъемлемой частью иммунного ответа человека».

Спустя почти 10 лет другая группа исследователей во главе со Стивеном Розенбергом, доктором медицинских наук, как сообщается, успешно вылечила нескольких пациентов с распространенным метастатическим почечно-клеточным раком (тип почечного рака) и меланомой, дав им интерлейкин-2. Интерлейкин-2 стал первой противораковой иммунотерапией, одобренной FDA в США. На сегодняшний день он все еще используется для лечения метастатической меланомы и рака почки ().

Побочные эффекты интерлейкина-2 могут включать озноб, лихорадку, усталость, увеличение веса, тошноту, рвоту, диарею и низкое кровяное давление. Редко, но наблюдаются также нарушение сердечного ритма, боль в груди и другие проблемы с сердцем. Другие интерлейкины продолжают изучаться как возможное лечение рака ().

Как обеспечить здоровый баланс цитокинов

Цитокины являются важной темой научных исследований, которые продолжаются и по сей день. Но до сих пор считается, что здоровая диета, богатая полезными питательными веществами, физические упражнения и снижение стресса, могут помочь в поддержании здорового баланса цитокинов в организме.

Предполагается, что состояние цитокинов зависит от состояния питания. Хронический дефицит питательных веществ отрицательно влияет на наш иммунный ответ, который включает снижение выработки и активности цитокинов (). Таким образом, употребление в пищу цельных и противовоспалительных продуктов является ключевым способом повышения статуса цитокинов в нашем организме.

Исследования in vitro также показали, что экстракт корицы повышает уровень интерлейкина-10, одновременно подавляя провоспалительные цитокины на экспериментальных моделях индуцированного воспалительного заболевания кишечника ().

Одним из растительных продуктов, уменьшающих провоспалительные цитокины является конопляное масло. Подробнее о читайте на нашем сайте.

Есть также продукты, которые нужно избегать. В первую очередь, это:

рафинированный сахар
молочные продукты.

Как указывает Фонд Артрита США, исследования показали, что обработанные сахара вызывают выброс воспалительных цитокинов ().

В исследовании, опубликованном в Journal of Physiology , изучалось влияние длительных физических нагрузок на провоспалительные и противовоспалительные цитокины. Исследователи обнаружили, что в то время как физические упражнения увеличивали некоторые провоспалительные цитокины, уровни противовоспалительного интерлейкина-10 в плазме показали 27-кратное увеличение сразу после физической нагрузки, и ингибиторы цитокинов также высвобождались. Таким образом, в целом, исследование предполагает, что физические упражнения могут увеличить противовоспалительные цитокины, которые помогают уменьшить воспалительный ответ, который может возникнуть в результате длительной напряженной деятельности ().

Исследования показали, что вначале стресс может вызывать подавление воспалительных цитокинов и активацию противовоспалительных цитокинов. Однако длительный хронический стресс дополнительно увеличивает провоспалительные цитокины, которые затем приводят к воспалительным реакциям и в конечном итоге могут вызывать различные заболевания (). Так что это еще одна причина ежедневно практиковать медитации, горячий или контрастный душ как естественные способы снятия стресса.

Ключевые моменты о цитокинах

Цитокины — группа белков, созданных иммунной системой, которые действуют как химические мессенджеры.
Существует несколько семейств этих сигнальных белков, включая воспалительные или противовоспалительные цитокины.
Они особенно важны для иммунной функции и воспалительных реакций.
Исследования цитокинов продолжаются, но пока что текущие или потенциальные преимущества включают в себя: усиление иммунной системы, обезболивание артрита, уменьшение воспаления и роста опухолей.

Способы стимулирования здоровой функции и баланса цитокинов включают здоровую диету, основанную на цельных продуктах, которые содержат противовоспалительные компоненты и исключает воспалительные продукты, такие как сахар и молоко. Снижение стресса, в том числе регулярные физические упражнения, также могут способствовать оптимальному статусу цитокинов.

6320 0

Иммунная система регулируется растворимыми медиаторами, которые называются цитокинами. Эти белки низкой молекулярной массы продуцируются фактически всеми клетками врожденной и адаптивной иммунной систем и в особенности CD4+-Т-клетками, которые регулируют многие эффекторные механизмы. Важным функциональным свойством цитокинов является регуляция развития и поведения клеток-эффекторов иммунной системы.

Некоторые цитокины непосредственно влияют на синтез и работу других цитокинов. Чтобы проще представить, как работают цитокины, сравним их с гормонами - химическими посредниками эндокринной системы. Цитокины служат химическими медиаторами в пределах иммунной системы , хотя также взаимодействуют с определенными клетками других систем, включая нервную. Таким образом, они участвуют в поддержании гомеостаза.

При этом они играют значительную роль в управлении гиперчувствительностью и воспалительным ответом и в некоторых случаях могут способствовать развитию острого или хронического повреждения тканей и органов.

Регулируемые определенным цитокином, должны экспрессировать рецептор к этому фактору. Позитивная и/или негативная регуляция клеточной активности зависит от количества и типа цитокинов, к которым чувствительна клетка, а также от повышения или снижения экспрессии цитокиновых рецепторов. В норме в регуляции врожденных и приобретенных иммунных ответов задействован комплекс этих методов.

История цитокинов

Активность цитокинов открыли в конце 1960 г. Первоначально предполагали, что они служат факторами амплификации, действующими антигензависимо, повышая пролиферативные ответы Т-клеток И.Джери (l.Gery) и соавторы впервые показали, что макрофаги высвобождали митогенный фактор тимоцитов, названный ими лимфоцитактивирующим фактором (LAF) . Этот взгляд радикально изменился, когда обнаружили, что надосадочная жидкость мононуклеаров периферической крови, стимулированных митогеном, вызывает длительную пролиферацию Т-клеток в отсутствие антигенов и митогенов.

Вскоре после этого выяснилось, что для изоляции и клональной экспансии линий функциональных Т-клеток может использоваться фактор, продуцируемый самими Т-клетками. Этому фактору, полученному из Т-клеток, разные исследователи давали разные названия; наиболее известное среди них - Т-клеточный фактор роста (TCGF) . Цитокины, продуцируемые лимфоцитами, назвали лимфокинами, а продуцируемые моноцитами и макрофагами - монокинами.

Результаты исследования клеточного источника лимфокинов и монокинов, в конечном счете, выявили, что эти факторы не были продуктами исключительно лимфоцитов или моноцитов/макрофагов, что осложнило понимание вопроса. Таким образом, как общее название этих гликопротеиновых медиаторов был принят термин «цитокин».

В связи с необходимостью выработки соглашения, регулирующего определение факторов, полученных из макрофагов и Т-клеток, в 1979 г. была создана международная рабочая группа, которая занималась разработкой их номенклатуры. Поскольку цитокины передавали сигнал от лейкоцита к лейкоциту, был предложен термин «интерлейкин» (IL). Макрофагальному фактору LAF и Т-клеточному фактору роста дали названия ин-терлейкин-1 (IL-1) и интерлейкин-2 (IL-2) соответственно. На сегодняшний день исследовано 29 интерлейкинов, и число их будет, несомненно, возрастать, поскольку продолжаются попытки идентифицировать новых представителей этого семейства цитокинов.

По мере приобретения новых знаний о функциональных свойствах цитокинов в термины, первоначально предназначенные для определения их функций, стали вкладывать более широкий смысл. Об этом свидетельствует и то, что терминология, принятая в 1979 г., устаревает. Хорошо известно, что многие интерлейкины оказывают важные биологические эффекты на клетки, не принадлежащие иммунной системе. Например, IL-2 не только активирует Т-клеточную пролиферацию, но и стимулирует остеобласты - клетки, формирующие кость.

Трансформирующий фактор роста β (TGFβ) также действует на клетки разных типов, в том числе фибробласты соединительной ткани, Т- и В-лимфоциты. Таким образом, цитокины в основном обладают плейотропными свойствами, поскольку они могут влиять на активность множества разных клеточных типов. Кроме того, среди цитокинов выражена избыточность функций, что доказывается, например, способностью активировать рост, выживаемость и дифференцировку В- и Т-клеток более чем одним цитокином (например, и IL-2, и IL-4 могут функционировать как Т-клеточные факторы роста). Этот избыток частично объясняется использованием общих сигнальных субъединиц цитокинового рецептора определенными группами цитокинов.

В конечном счете, цитокины редко, если вообще когда-нибудь, действуют в организме в одиночку. Таким образом, клетки-мишени восприимчивы к окружению, содержащему цитокины, которые часто проявляют аддитивные, синергитические или антагонистические свойства. В случае синергизма совместное действие двух цитокинов вызывает более выраженный эффект, чем сумма эффектов отдельных цитокинов. И наоборот, когда один цитокин ингибирует биологическую активность другого, говорят об их антагонизме.

С 1970 г. знания о цитокинах быстро увеличиваются благодаря их идентификации, определению функциональных характеристик и молекулярному клонированию. Удобная номенклатура, разработанная ранее на основании клеточных источников или функциональной активности определенных цитокинов, не была широко поддержана. Тем не менее время от времени по мере нахождения общих функциональных черт нескольких гликопротеинов вводятся дополнительные термины, определяющие это семейство цитокинов.

В частности, термин «хемокины», принятый в 1992 г., определяет семейство близкородственных хемотаксических цитокинов, имеющих консервативные последовательности и являющихся мощными аттрактантами для разных популяций лейкоцитов, таких как лимфоциты, нейтрофилы и моноциты. Для студентов-иммунологов изучение быстро расширяющегося списка цитокинов с разнообразными функциональными характеристиками может представлять значительные трудности. Однако достаточно сосредоточиться на отдельных заслуживающих особого внимания цитокинах, что будет интересной и посильной задачей.

Общие свойства цитокинов

Общие функциональные свойства

Цитокины обладают некоторыми общими функциональными чертами. Некоторые, такие как интерферон-у (IFNy) и IL-2, синтезируются клетками и быстро секретируются. Другие, такие как фактор некроза опухоли a (TNFα) и TNFβ, могут секретироваться или экспрессироваться как белки, связанные с мембранами. У большинства цитокинов очень короткий период полураспада; следовательно, синтез цитокинов и их функционирование обычно происходят импульсивно.

Рис. 11.1. Аутокринные, паракринные и эндокринные свойства цитокинов. Например, головной мозг отвечает на воздействие цитокинов как на эндокринное воздействие

Подобно полипептидным гормонам цитокины обеспечивают взаимосвязь между клетками в очень низких концентрациях (обычно от 10-10 до 10-15 М). Цитокины могут действовать локально и на ту клетку, которая их секретировала (аутокринно), и на другие близко расположенные клетки (паракринно); более того, они могут действовать системно, как гормоны (эндокринно) (рис. 11.1). Так же, как и другие полипептидные гормоны, цитокины проявляют свои функции, связываясь со специфичными рецепторами на клетках-мишенях. При этом клетки, регулируемые определенными цитокинами, должны экспрессировать рецептор для данного фактора.

Таким образом, активность отвечающих клеток может регулироваться количеством и типом цитокинов, к которым они чувствительны, или повышением/понижением экспрессии цитокиновых рецепторов, которые сами могут регулироваться другими цитокинами. Хорошим примером последнего положения служит способность IL-1 повышать экспрессию рецепторов для IL-2 на Т-клетках. Как отмечено ранее, это иллюстрирует одну общую черту цитокинов, а именно, их способность совместно действовать, создавая эффект синергизма, что усиливает их воздействие на единичную клетку.

При этом некоторые цитокины находятся в антагонистических отношениях с одним или более цитокином и таким образом ингибируют действие друг друга на данную клетку. Например, цитокины, секретируемые Т-хелперами (Тн1)-секретируют IFNy, который активирует макрофаги, ингибирует В-клетки и непосредственно токсичен для определенных клеток. Тн2-клетки секретируют IL- 4 и IL-5, которые активируют В-клетки и IL-10, который в свою очередь ингибирует активацию макрофагов (рис. 11.2).

Рис. 11.2. Цитокины, продуцируемые Тн1- иТн2-клетками

Когда клетки продуцируют цитокины или хемокины в ответ на различные стимулы (т.е. инфекционные агенты), те создают градиент концентрации, который позволяет контролировать или направлять клеточную миграцию, также называемую хемотаксисом (рис. 11.3). Клеточная миграция (т.е. хемотаксис нейтрофилов) необходима для развития воспалительных реакций, возникающих вследствие локального проникновения микроорганизмов или другой травмы.

Рис. 11.3. Стадии хемотаксиса нейтрофилов (обратимое связывание, последующая активация, адгезия) и трансэндотелиальная миграция (продвижение между эндотелиальными клетками, формирующими стенку кровеносного сосуда, экстравазация)

Хемокины играют ключевую роль в обеспечении сигналов, которые повышают экспрессию адгезионных молекул, экспрессируемых на эндотелиальных клетках для обеспечения хемотаксиса нейтрофилов и трансэндотелиальной миграции.

Общая системная активность

Цитокины могут действовать непосредственно в месте секреции и отдаленно, вплоть до системных эффектов. Таким образом, они играют решающую роль в усилении иммунного ответа, поскольку высвобождение цитокинов из всего лишь нескольких клеток, активированных антигеном, приводит к активации множества клеток различных типов, которые необязательно являются антигенспецифичными или находятся непосредственно в данной области. Особенно ярко это проявляется в реакциях ГЗТ, при которых активация редких антигенспецифичных Т-клеток сопровождается высвобождением цитокинов. Как следствие действия цитокинов в эту зону моноциты привлекаются в большом количестве, значительно превышающем изначально активированную Т-клеточную популяцию.

Также необходимо отметить, что продукция высоких концентраций цитокинов под влиянием мощных стимулов может запускать разрушительные системные эффекты, такие как синдром токсического шока, обсуждаемый далее в этой главе. Применение рекомбинантных цитокинов или антагонистов цитокинов, способных воздействовать на разные физиологические системы, обеспечивает возможность терапевтической коррекции иммунной системы, основанной на спектре биологической активности, которая связана с данным цитокином.

Общие клеточные источники и каскадность событий

Определенная клетка может продуцировать множество различных цитокинов. Более того, одна клетка может быть мишенью для многих цитокинов, каждый из которых связывается со своими специфичными рецепторами на клеточной поверхности. Следовательно, один цитокин может влиять на действие другого, что может привести к аддитивному, синергетическому или антагонистическому действию на клетку-мишень.

Взаимодействия множества цитокинов, выделяемых при типичном иммунном ответе, обычно называют цитокиновым каскадом. В основном именно этот каскад определяет, будет ли ответ на антиген преимущественно антитело-опосредованным (и если так, какие классы антител будут синтезироваться) или клеточноопосредованным (и если так, то какие клетки будут активироваться - обладающие цитотоксическим действием или участвующие в ГЗТ). Механизмы контроля, также опосредованные цитокинами, которые помогают определить набор цитокинов, выделяющихся после активации СD4+-Т-клеток.

Похоже, что в инициации цитокинового ответа этих клеток ведущую роль играет стимуляция антигеном. Таким образом, в зависимости от природы антигенного сигнала и набора цитокинов, связанных с активацией Т-клетки, наивная эффекторная СD4+-Т-клетка будет приобретать определенный цитокиновый профиль, который однозначно определит тип формируемого иммунного ответа (опосредованный антителами или клетками). Цитокиновый каскад, связанный с типами иммунного ответа, также определяет, какие еще системы активируются или угнетаются, а также выраженность и продолжительность иммунного ответа.

Общие рецепторные молекулы

Цитокины обычно обладают перекрывающимися, избыточными функциями: например, и IL-1, и IL-6 вызывают лихорадку и еще несколько общих биологических феноменов. Вместе с тем эти цитокины обладают и уникальными свойствами. Как будет обсуждаться далее, некоторые цитокины для распространения своего действия на клетки-мишени используют рецепторы, состоящие из нескольких полипептидных цепей, причем некоторые из этих рецепторов обладают по меньшей мере одной общей рецепторной молекулой , которую называют общей у-цепью (рис. 11.4). Общая у-цепь является внутриклеточной сигнальной молекулой. Эти данные помогают объяснить наличие перекрывающихся функций у разных цитокинов.

Рис. 11.4. Структурные характеристики членов семейства цитокиновых рецепторов I класса. Одинаковая у всех ү-цепь (зеленая) передает сигнал внутрь клетки

Р.Койко, Д.Саншайн, Э.Бенджамини

Цитокины – это особый вид белков, которые могут генерироваться в теле при помощи иммунных клеток и клеток других органов. Основное количество данных клеток может генерироваться лейкоцитами.

При помощи цитокинов организм может передавать разную информацию между своими клетками. Такое вещество попадает на поверхность клетки и может контактировать с другими рецепторами, передавая сигнал.

Образовываются и выделяются данные элементы быстро. В их создании могут участвовать разные ткани. Также цитокины могут оказывать определенное воздействие и на другие клетки. Они могут как усиливать действие друг друга, так и уменьшать его.

Такое вещество может проявиться свою активность даже в том случае, когда его концентрация в теле будет небольшая. Также цитокин может оказывать воздействие на образование разных патологий в организме. При помощи них врачи проводят разные способы обследования пациента, в частности, в онкологии и при инфекционных заболеваниях.

Цитокин дает возможность точно поставить диагноз при раке, а потому часто используется в онкологии для постановки остаточного диагноза. Такое вещество может самостоятельно развиваться и размножаться в организме, при этом не влияя на его работу. При помощи этих элементов облегчается любое обследование пациента, в том числе и в онкологии.

Они играют важную роль в организме и имеют много функций. В целом работа цитокинов заключается в том, чтобы передавать информацию от клетки к клетке и обеспечивать слаженную их работу. Так, например, они могут:

Регулировать иммунные реакции.
Принимать участие в аутоиммунных реакциях.
Регулировать процессы воспаления.
Принимать участие в аллергических процессах.
Определять срок жизни клеток.
Участвовать в кровотоке.
Согласовывать реакции систем организма при воздействии раздражителей.
Обеспечивать уровень токсического воздействия на клетку.
Поддерживать гомеостазу.

Врачи выяснили, что цитокины способны принимать участие не только в иммунном процессе. Также они участвуют в:

Нормальном протекании разных функций.
Процессе оплодотворения.
Гуморальном иммунитете.
Процессах восстановления.

Классификация цитокинов

Сегодня ученым известно более двухсот видов данных элементов. Но постоянно их обнаруживают и новые виды. Поэтому для улучшения процесса понимания этой системы врачи придумали для них классификацию. Это:

Регулирующие воспалительные процессы.
Регулирующие иммунитет клеток.
Регулирующие гуморальный иммунитет.

Также цитокины классификация предопределяет наличие в каждом классе определенных подвидов. Для более точного ознакомления с ними надо просмотреть информацию в сети.

Воспаление и цитокины

При начале воспаления в организме начинают производиться им цитокины. Они могут оказывать воздействие на клетки, которые находятся рядом, и передавать информацию между ними. Также среди цитокинов можно найти и такие, которые препятствуют развитию воспаления. Они могут вызывать такие эффекты, которые схожи с проявлением хронических патологий.

Цитокины провоспалительные

Производить такие тела могу лимфоциты и ткани. Стимулировать выработку могут сами цитокины и определенные возбудители инфекционных заболеваний. При большом выделении таких тел происходит локальное воспаление. При помощи определенных рецепторов в воспалительный процесс могут вовлекаться и другие клетки. Все они начинают также производить цитокины.

К основным воспалительным цитокинам относятся ФНО-альфа и ИЛ-1. Они могут прилипать к стенкам сосудов, приникать в кровь и потом разносится с нею по всему организму. Такие элементы могут синтезировать клетки, которые производятся лимфоцитами и влиять на очаги воспаления, оказывая защиту.

Также ФНО-альфа и ИЛ-1 могут стимулировать работу разных систем и вызывать около 40 активных других процессов в организме. При этом воздействие цитокинов может оказываться на все типы тканей и органов.

Цитокины противовоспалительные

Контролировать указанные выше цитокины могут противовоспалительные. Они не только могут нейтрализовать воздействие первых, но также синтезировать белки.

При возникновении процесса воспаления важным моментом является количество этих цитокинов. От баланса во многом зависит сложность протекания патологии, ее продолжительность и симптоматика. Именно при помощи противовоспалительных цитокинов происходит улучшение свертываемости крови, продуцируются ферменты и образовывается рубцевание тканей.

Иммунитет и цитокины

В иммунной системе у каждой клетки есть своя важная роль, которую те выполняют. При помощи определенных реакций цитокины могут контролировать взаимодействие клеток. Именно они дают возможность им обмениваться важной информацией.

Особенность цитокинов в том, что они обладают способностью передавать сложные сигналы между клетками и подавлять или активизировать при этом большинство процессов в организме. При помощи цитокинов происходит взаимодействие иммунной системы и других.

Когда связь нарушается, то клетки гибнут. Именно так и проявляются сложные патологии в организме. Исход заболевания во многом зависит от того, смогут ли цитокины в процессе наладить связь между клетками и предотвратить внедрение в организм возбудителя.

Когда защитной реакции организме оказалось недостаточно, чтобы противостоять патологии, то цитокины начинают активировать другие органы и системы, которые помогают организму бороться с инфекцией.

Когда цитокины оказывают свое влияние на ЦНС, то происходит изменение всех реакций человека, синтезируются гормоны и белки. Но такие изменения не всегда бывают случайными. Они или требуются для защиты, или переключают организм на борьбу с патологией.

Анализы

Чтобы определить цитокины в организме требуется провести сложное тестирование на молекулярном уровне. При помощи такого теста специалист может выявить полиморфные гены, спрогнозировать появление и протекание того или иного заболевания, разработать схему профилактики от недугов и прочее. Делается всё это сугубо в индивидуальном порядке.

Полиморфный ген может обнаружиться только в 10% населения планеты. У таких людей можно отметить повышенную активность иммунитета при проведении операций или инфекционных заболеваниях, а также других воздействиях на ткани.

При проведении тестирования у таких лиц часто выявляют в организме клетки-кипперы. Которые могут вызывать нагноение после указанных выше процедур или септические расстройства. Также повышенная активность иммунитета в определенных случаях в жизни может мешать человеку.

Чтобы сдать тест не потребуется специально к нему готовиться. Для проведения анализа потребуется взять часть слизистой из рота.

Беременность

Исследования показали, что сегодня у беременных женщин может наблюдаться повышенная склонность организма к образованию тромбов. Это может стать причиной прерывания беременности или заражению плода инфекцией.

Когда ген при вынашивании плода начинает мутировать в организме матери, то это в 100% случаев становится причиной гибели ребенка. В таком случае для предотвращения проявления данной патологии потребуется предварительно обследовать и отца.

Именно такие тесты помогают спрогнозировать протекание беременности и принять меры по возможности проявления тех или иных патологий. Если риск патологии высок, то может быть процесс зачатия перенесен на другой срок, во время которого отцу или матери будущего ребенка надо пройти комплексное лечение.

Цитокинотерапия, что это такое и сколько стоит? Метод онкоиммунологии или цитокинотерапии, способ в основе которого лежит использование белков (цитокины), воспроизводимых самим организмом человека в ответ (цитотоксины) на возникающие патологические процессы (различного генеза вирусы, аномальные клетки, бактерии и антигены, митогены и прочие).

История появления цитокинотерапии

Данный способ лечения рака применяется в медицине уже достаточно давно. В Америке и европейских странах в 80-е гг. ввели в практику применение белка кахектин () извлеченного из рекомбинантного белка. При этом, его использование допускалось лишь тогда, когда удавалось обособить орган от общей системы кровотока. Действие данного вида белка посредством аппарата искусственного кровообращения распространялось исключительно на пораженный орган, ввиду высокой токсичности его действия. В современное время, токсичность препаратов на основе цитокинов снижена в сто раз. Исследования метода цитокинотерапии описаны в научных трудах С.А. Кетлинского и А.С. Симбирцева.

Ведущие клиники в Израиле

Какие функции выполняют цитокины?

Виды взаимодействия цитокинов представляет собой целый процесс разных функций. С помощью применения цитокинотерапии происходит:

Запуск реакции иммунной системы организма на разрушительные действия патогенного процесса, посредством выделения антител – цитотоксины);
Мониторинг работы защитных свойств организма и клеток, борющихся с болезнью;
Перезапуск работы клеток с аномальной на здоровую;
Стабилизация общего состояния организма;
Участие в аллергических процессах;
Уменьшение объемов опухоли либо ее разрушение;
Провоцирование либо сдерживание роста клеток и цитокинеза;
Недопущение рецидивов образования опухоли;
Создание «цитокиновой сети»;
Коррекция иммунного и цитокинового дисбаланса.

Разновидности белков-цитокинов

На основе методов изучения цитокинов выявлено, что продуцирование этих белков является одной из первичных реакций организма в ответ на патологические процессы. Их появление фиксируется в первые несколько часов и дней с периода возникновения угрозы. К настоящему времени, имеется около двухсот разновидностей цитокинов. К ним относятся:

Интерфероны (ИФН) – противовирусные регуляторы;
Интерлейкины (ИЛ1, ИЛ18) их биологические функции, обеспечивающие стабилизирующее взаимодействие иммунной системы с другими системами в организме;
В ряде из них содержатся различные производные, такие как цитокинины;
Интерлейкин12, способствует стимулированию роста и дифференциации Т-лимфоцитов (Th1);
Факторы некроза опухолей — тимозин альфа1 (ФНО), регулирующие воздействие токсинов на клетки;
Хемокины, осуществляющие контроль движения за лейкоцитами всех видов;
Факторы роста, в ведении которых находится процесс управления ростом клеток;
Факторы колониестимулирующий, отвечающие за кроветворные клетки.

Наиболее широко известные и эффективные по своему действию признаны 2 группы: альфа-интерфероны (реаферон, интрон и другие) и интерлейкины или цитокины (ил-2). Данная группа медикаментов эффективна при лечении онкологии почек и раке кожи.

Какие болезни лечат цитокинотерапия?

Почти пятьдесят видов заболеваний различного происхождения в определенной степени реагируют на процедуру цитокинотерапии. Использование цитокинов в составе комплексной терапии оказывает практически полностью оздоровительный эффект на 10-30 процентов больных, частичное положительное воздействие испытывают почти 90 процентов пациентов. Благоприятный эффект цитокинотерапии имеется при одновременном проведении химической терапии. Если за неделю до начала химиотерапии начать курс цитокинотерапии, то это позволит предотвратить анемию, лейкопению, нейтропению, тромбоцитопению и другие негативные последствия.

В число заболеваний, поддающихся лечению с помощью цитокинов, входят:

Онкологические процессы, вплоть до четвертой стадии развития;
Гепатит B и C вирусного происхождения;
Различные виды меланом;
Кондиломы остроконечные;
Множественный геморрагический саркоматоз () при ВИЧ-инфекции;
Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и синдром приобретённого иммунного дефицита (СПИД);
Острая респираторная вирусная инфекция (ОРВИ), вирус гриппа, инфекции бактериального характера;
Легочный туберкулёз;
Вирус герпеса в форме опоясывающего лишая;
Шизофреническая болезнь;
Рассеянный склероз (РС);
Заболевания мочеполовой системы у женщин (эрозия шейки матки, вагинит, дисбактериозные процессы во влагалище);
Бактериальные инфекции слизистых оболочек;
Анемия;
Коксартроз тазобедренного сустава. При этом лечение проводится цитокином ортокин/регенокин.

По прохождению процедуры цитокинотерапии, у пациентов начинается выработка иммунитета.

Лекарственные препараты для цитокинотерапии

Цитокины как были разработаны в РФ в начале 1991 года. Первое лекарство российского производства получило название Рефнот, обладающего механизмом противоопухолевого действия. После проведения трех фаз тестовых испытаний в 2009 году, данный медикамент был введен в производство и стал применятся для лечения рака различной этиологии. В его основе стоит фактор некроза опухоли. Чтобы выявить динамику лечения рекомендуется принять от одного до двух курсов терапии. Часто читатели задаются вопросом, о действии Рефнота и что есть правда и ложь в его действии?

По сравнению с другими лекарствами, его преимуществами признаны:

Уменьшение токсичности в сто раз;
Воздействие прямо на онкологические клетки;
Активизация эндотелических клеток и лимфоцитов, что способствует вымиранию опухоли;
Снижение кровоснабжения образования;
Препятствие делению опухолевых клеток;
Увеличение противовирусной активности почти в тысячу раз;
Повышение эффекта химической терапии;
Стимулирование работы здоровых клеток и клеток, борющихся с опухолью (происходит выделение цитотоксинов);
Значительное уменьшение вероятности появления рецидивов;
Легкая переносимость пациентами процедуры лечения и отсутствие побочного воздействия;
Улучшение общего состояния пациента.

Другим эффективным препаратом иммуноонкологии в цитокинотерапии считается Ингарон, который разработан на основе лекарства гамма-интерферон. Действие данного медикамента направлено на блокирование выработки белков, а также днк и рнк вирусных происхождений. Препарат зарегистрирован вначале 2005 года и используется для лечения следующих болезней:

Гепатит B и C;
ВИЧ и СПИД;
Легочный туберкулез;
ВПЧ (вирус папилломы человека);
Урогенитальный хламидиоз;
Онкологические заболевания.

Эффект Ингарона заключается в следующем:

Согласно инструкции по применению, ингарон показан в качестве профилактики осложнений, которые возникают при хроническом гранулематозе, а также при лечении ОРВИ (применяется при обработке слизистых поверхностей). В случае с опухолью, это лекарство позволяет активировать рецепторы онкоклеток, что помогает Рефноту влиять на их некроз. С этой точки зрения, в цитокинотерапии рекомендовано использование двух препаратов вместе. Ключевым преимуществом совместного применения ингарона и рефнота является тот факт, что они практически не токсичны, не повреждают кроветворную функцию, однако, при этом, полностью активизируют иммунную систему для борьбы с раковыми проявлениями.

Согласно исследованиям, комбинация двух этих препаратов эффективна при таких заболеваниях, как:

Образования, возникающие в нервной системе;
Рак легких;
Онкологические процессы в шее и голове;
Карцинома желудка, поджелудочной железыи толстой кишки;
Рак простаты;
Образования в мочевом пузыре;
Рак костей;
Опухоль в женских органах;
Лейкемия.

Период лечения вышеперечисленных процессов посредством цитокинотерапии, составляет около двадцати дней. Данные препараты применяются в виде инъекций – на один курс требуется десять флаконов, которые обычно выдаются по рецепту. Согласно научным исследованиям, перспективными признаются ингибиторы цитокинов – антицитокиновые препараты. В их число входят такие лекарства как: Ember, Инфликсимаб, Анакинра (блокатор интерлейкиновых рецепторов), Симулект (специфический антагонист рецептора ил2) и ряд других.

Не тратьте время на бесполезный поиск неточной цены на лечение рака

* Только при условии получения данных о заболевании пациента, представитель клиники сможет рассчитать точную цену на лечение.

Разновидности побочных последствий лечения цитокинами

Применение таких препаратов иммуноонкологии, как ингарон и рефнот могут привести к следующим негативным эффектам:

Гипертермия на два или три градуса. С этим сталкивается около десяти процентов больных. Обычно повышение температуры тела возникает по истечению четырех или шести часов после введения лекарства. Чтобы сбить жар рекомендуется прием аспирина, ибупрофена, парацетамола или анбиотиков;
Боль и краснота в области введения инъекции. В этой связи, проходя курс лечения необходимо вводить препарат в разные места. Воспалительный процесс может снять прием нестероидных противовоспалительных средств и нанесение на воспаленное место йодовой сетки;
В случае наличия опухоли крупных размеров, не исключается интоксикация организма элементами ее распада. В этом случае, применение цитокинотерапии откладывается (от 1 до 3 дней) до нормализации состоянии больного.

После прохождения курса лечения, пациенту необходимо повторить диагностику посредством таких методов обследования как: магнитно-резонансная томография (МРТ), позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), компьютерная томография (КТ), УЗИ и тест на онкомаркеры.

Внимание: проведенный сразу после завершения процедуры цитокинотерапии может выдать высокий уровень показателей, вследствие разложения опухоли на фоне лечения.

Несмотря на то, что цитокинотерапия является в целом безвредным методом лечения, существует определённая категория лиц, которым данный способ лечения противопоказан. Среди них выделяются:

Женщины «в положении»;
Период лактации;
Индивидуальная непереносимость препаратов (что отмечалось редко);
Болезни аутоиммунного характера.

Следует отметить, что, к цитокинотерапии чувствительны большинство опухолей, однако такая патология, как (в результате роста клеток Ашкенази-Гюртле) не входит в число онкозаболеваний которые можно лечить с помощью цитокинов. Это связанно с тем, что лекарственные препараты с содержанием интерферона воздействуют на ткани и работу щитовидной железы, что может привести к разрушению ее клеток.

Эффективность цитокинотерапии

Анализ лечения пациентов с помощью рассматриваемой методики показывает, что его эффективность обусловлена, прежде всего, степенью чувствительности онкообразования к элементам цитокина и зависит от классификации опухоли. В случае абсолютной для воздействия на опухоль чувствительности, регресс болезни практически гарантирован (распад опухоли и избавление от метастаза). При таком раскладе, спустя две или 4 недели, пациенту необходимо пройти еще 1 курс цитокинотерапии.

В случае, если цитокиновые реакция к препарату является умеренной, то можно добиться уменьшения опухоли в размерах и сокращения метастаз – фактически регрессия наступает частично. Однако, это не исключает необходимости повторного курса.

Тогда, когда раковые клетки показывают устойчивость к лечению, эффект от применения цитокинотерапии заключается в стабилизации процесса развития рака. На практике, это позволяло добиться преобразования злокачественных клеток в доброкачественные.

Согласно статистике, у примерно двадцать процентов пациентов образования после такой терапии продолжают демонстрировать рост.
В этом случае, показано сочетание цитокинотерапии с химической либо радиационной терапией.

Примечательно: Химическая терапия, проводимая в комплексе с цитокинотерапией, не имеет таких тяжелых побочных эффектов и более эффективна.

Сколько стоит цитокинотерапия?

Как показывают отзывы, сегодня, одной из признанных специализированных клиник оказывающей услуги по лечению методом цитокинотерапии находится в Москве – Центр онкоиммунологии и цитокинотерапии (имеет одно отделение в Новосибирске). Стоимость лечения зависит от вида заболевания и типа препарата.

Для справки: Известным своими исследованиями и терапией больных с иммунозависимыми патологиями является «ГНЦ Институт Иммунологии» ФМБА России, клиники в Санкт-Петербурге, Екатеринбурге, Уфе, Казани, Краснодаре и Ростове-на-дону.

Купить лекарства можно в Москве. Цены выглядят таким образом: средняя стоимость 5 флаконов Рефнота в дозе 100000 МЕ составляет от 10 до 14 тысяч рублей, 5 флаконов Ингарона в дозе 500000 МЕ – от 5 тысяч рублей, Интерлейкина-2 – в районе 5500 тысяч рублей, Эритропоэтина – в диапазоне 11 000 рублей.