Genetik heterojenlik. Açık tıbbi kütüphane
Bağ dokusunun ana proteini olan kollajen, ana formu tropocollagen olarak adlandırılan, üç a-zinciri tarafından oluşturulan kendinden birleştirilmiş bir sarmal olan bir fibriler proteindir (şu anda bu zincirin 25'ten fazla varyantı tanımlanmaktadır). Polipeptit zincirlerinin, yapılarının ve lokalizasyonunun birincil yapısında farklılık gösteren 19'dan fazla form veya kolajen türü bilinmektedir. En yaygın olanı, vücudun toplam kollajeninin% 95'ine kadar olan ilk üç kolajen türüdür. Kollajen türleri genellikle Romen rakamları I, II, III, IV, vb. Genleri Arapça rakamlarıyla yazılmıştır, örneğin: COL1 (tip I kollajen geni); A harfi (a-zincirini belirtir) ve Arapça rakamı (α-zincirinin türünü belirtir) bu sembole atanır, örneğin: COL1A1 ve COL1A2 (tip I kollajenin α1 ve α2 zincirleri).
Her türden kolajen genleri, tüm doku ve organların her hücresinde mevcut olmasına rağmen, farklı tiplerdeki kollajenler, farklı dokularda farklı şekilde temsil edilir, bu da içlerindeki farklı kolajen genlerin diferansiyel aktivitesini yansıtır.
Bu, bazı kolajen genlerin bazı dokularda, diğerlerinde ise daha aktif olduğu anlamına gelir. Bu nedenle, tip I kollajen (COL1A1 ve COL1A2 genleri) en çok deri, tendon, kemik, kornea, plasenta, arterler, karaciğer ve dentinde bulunur; tip II kollajen (COL2A1 geni) - kıkırdak, intervertebral diskler, vitreus gövdesi ve korneada; tip III kollajen (COL3A1 geni) - parankim organlarının arterlerinde, uterusunda, fetal deride ve stromada; tip IV kollajen (COL4A1-COL4A6 genleri) - bazal membranlarda; tip V kollajen (genler COL5A1-COL5A3) - cilt, kornea, kemik, kıkırdak, intervertebral diskler ve plasentada; tip VI kollajen (COL6A1-COL6A3 genleri) - kıkırdak, kan damarları, bağlar, cilt, rahim, akciğerler ve böbrekler vb. Farklı kolajen formlarının böyle bir temsili ve buna karşılık gelen genlerinin farklı aktivitesi, büyük ölçüde Ehlers-Danlo sendromunun klinik formlarının çeşitliliğini ve bu sendromun genetik heterojenliğinin nedenini açıklar. Villefranche (1997) sınıflandırmasına göre, altı ana sendrom türü vardır:
Klasik tip (EDS I ve EDS II);
. hipermobil tip (EDS III);
. vasküler tip (EDS IV);
. kifoskoliyotik tip (EDS VI);
. artrokolik tip (EDS VIIA ve VIIB);
. dermatosparaksik tip (EDS VIIC).
EDS I ile, hem büyük hem de küçük eklemlerin cilt değişiklikleri ve hipermobilitesi en dikkat çekicidir, iskelet deformiteleri ve diğer ortopedik değişiklikler sıklıkla görülür.
Olguların% 50'sinde erken doğum meydana gelir. Aort veya bağırsak rüptürleri nadirdir. EDS II için, aynı semptomlar EDS I ile aynıdır, ancak daha az belirgindir.
EDS I'in genetik analizi, bu klinik formun genetik olarak heterojen olduğunu göstermiştir. EDS I'in, 9q34 kromozomu üzerinde haritalanan COL5A1 genindeki veya 2q31 kromozomu üzerinde haritalanan COL5A2 genindeki mutasyonlardan kaynaklanabileceği bulunmuştur. Diğer genlerdeki mutasyonların da EDS I'in tezahürlerine neden olması muhtemeldir. Tip V kollajenin cilt, kornea, kemik, kıkırdak, intervertebral diskler ve plasentada en çok bulunduğunu ve bu nedenle tip V kollajen genlerindeki mutasyonların EDS I'in ana klinik belirtilerini açıkladığını hatırlayın. .
EDS II sendromu, EDS I ile aynı genlerdeki mutasyonlardan kaynaklanır. EDS II'nin daha hafif klinik belirtilerinin, ikinci tip genetik heterojeniteye (alelik heterojenite adı verilen) bağlı olması mümkündür. Bu durumda, aynı gendeki farklı mutasyonlar, hastalığın farklı klinik belirtilerine veya hatta klinik olarak farklı bir hastalığın ortaya çıkmasına neden olabilir.
EDS IV, büyük arter ve bağırsakların sıklıkla ortaya çıkan rüptürleri nedeniyle vasküler tip olarak adlandırılır. Aynı zamanda, cildin lezyonları ve bu tip sendromla eklemler daha az belirgindir. Özellikle, hipermobilite sadece interfalangeal eklemler için gözlemlenebilir. EDS I ve II ile olduğu kadar genişlemese de cilt çok savunmasızdır ve iyileşme sırasında tipik “sigara” izleri oluşur. EDS IV'ün nedeni, kural olarak, arterler, uterus, fetal deri ve parankimal organların stromalarında yüksek aktivite gösteren COL3A1 genindeki bir mutasyondur, yani. bu durumda, EDS I ve II'de olduğu gibi, mutant genin yüksek aktivite sergilediği yerlerde bu doku veya organ etkilenir.
Tip VII - A ve B'de iki tip Ehlers-Danlo sendromu vardır. Klinik olarak, bu formlar zayıf bir şekilde ayırt edilebilir ve ana semptomatoloji eklemlerle ilgilidir. Bu tip sendromlu hastalarda, kalçada bilateral konjenital çıkık, diğer büyük eklemlerde subluksasyon sıklıkla görülür. Aynı zamanda, cilt değişiklikleri biraz belirgindir.
Sendromun bu iki formunun nedeni sırasıyla COL1A1 ve COL1A2 genlerindeki mutasyonlardır. Bu sendroma neden olan mutasyonlar, bir proteaz tarafından yarılan tip I kollajenin α1 ve α2 zincirlerindeki alanı değiştirir. Sonuç olarak, tip I kollajen kolajene dönüşemez. Bu iki genin etkisinin en dramatik etkisi, eklemlerin kıkırdak yüzeylerindeki değişikliklerdir, ancak bu sendromun klinik belirtileri çok daha geniştir ve kasık fıtığı, orta derecede deri gerilebilirliği, iskelet değişiklikleri, özellikle skolyoz ve göğüs deformitesi, kısa boy ve diğer semptomları içerebilir.
İnterlokus genetik heterojenliği problemleri, bir dizi formu, Ehlers-Danlo sendromunda olduğu gibi, kolajen genlerindeki mutasyonlarla ilişkili olan kusurlu osteogenez (BUT) örneği ile de düşünülebilir.
Tip I'in kusurlu osteogenezi otozomatik olarak baskın olarak kalıtılır. Hastaların büyümesi biraz acı çeker. Yetişkinlerde, sensörinöral veya iletken işitme kaybı meydana gelir, mitral kapak prolapsusu görülür. Uzun tübüler kemik kırıkları ilk olarak çocuk yürümeye başladığında ortaya çıkar, sayıları değişir. Ergenlikten sonra, kırıkların sıklığı azalır, ancak daha sonra yaşlılarda tekrar artar. Cilt incedir, kolayca savunmasızdır. Sklera mavidir. Mutasyonlar genellikle tip I kollajen (COL1A1) a1 geninde bulunur.
Tip IIa'nın kusurlu osteogenezi de otomatik olarak baskın olarak kalıtsaldır. Klinik bulguları tip I'den anlamlı olarak daha şiddetlidir: fetüsün düşmesi, çok sayıda konjenital kırık, kalp ve akciğer yetmezliği gözlenir, çocuklar düşük vücut ağırlığı ile doğar, büyüme keskin bir şekilde azalır, sklera mavidir, cilt incedir, savunmasızdır ve burun korakoiddir. Genellikle bu sendromlu çocuklar bir yıla kadar ölür. Aynı zamanda, kusurlu tip IIa osteogenezi, tip I kollajenin (COL1A1) a1 zincir genindeki mutasyonlardan kaynaklanabilir, yani. AMA ben yazın. Bununla birlikte, tip IIa NO ile mutasyonların tip I kollajenin a2 geninde sıklıkla bulunduğunu belirtmek gerekir.
Tip IV'ün kusurlu osteogenezi, otozomatik olarak baskın olarak kalıtılır. Klinik bulgulara göre, bu öncekinden daha hafif bir formdur. Hastaların yüzde 5'in altında büyümesi, otosklerozun sıklıkla gelişmesi ve işitme kaybının meydana gelmesi, kırık sayısının değişmesine rağmen, uterusta da ortaya çıkabilmesine rağmen, ergenlikten sonra frekansları azalır, mavi sklera nadirdir. Kusurlu dentinogenez de tüm hastaların özelliği değildir. Mutasyonlar COL1A1 ve COL1A2 genlerinde bulunur.
Dolayısıyla, genetik açıdan bakıldığında, NA'nın tüm klinik formları, aynı mutant genlerin neden olduğu için bir nozolojik form olarak kabul edilebilir. Bu kollajen genleri (COL1A1 ve COL1A2) ile durum aslında Ehlers-Danlo sendromu VII - A ve B tipindeki iki formun da COL1A1 ve COL1A2 genlerindeki mutasyonlardan kaynaklandığına dikkat edersek daha da karmaşık görünür. AMA'nın genetik heterojenitesinin doğası, Ehlers-Danlo sendromu için gösterilenden farklıdır. AMA'da aynı genlerdeki farklı mutasyonlar farklı klinik fenotipler (allelik genetik heterojenite) verir.
Kalıtsal kollajenopatilere atfedilebilecek birkaç durumu daha düşünün. Bu, karşılık gelen genlerin oldukça aktif olduğu organlarda ve dokularda patolojinin ortaya çıktığı pozisyonunu bir kez daha doğrulamamıza izin verecektir. Öncelikle kalıtım türüne göre çeşitli Alport sendromu formları vardır. En yaygın olanı X'e bağlı resesif formdur, bir sonraki en sık otozomal dominant formdur ve en nadir görülen sendromun resesif formudur. X'e bağlı form, kalıtsal nefrit belirtilerine ek olarak (mikroskobik hematüri, proteinüri, silindiriküri, lökositi), ayrıca sensörinöral işitme kaybı, bazen göz hasarı (lentikonus, sferofaki, konjenital katarakt), trombositopeni ve Hegglin anthimoma, eotrinom hipotiyazisi ile karakterizedir. Hastalığa tip IV kollajen (COL4A5) α5 genindeki mutasyonlar neden olur. Bu tip kollajenin genleri böbrek tübüllerinin taban zarında görülür ve bu açıdan mutant genin diğer pleiotropik (çoklu) etkileri, özellikle işitme organına ve gözlere zararın yanı sıra iktiyozu tam olarak anlaşılamaz.
"Pleiotropik gen etkileri" terimi ilk kez kullanıldı. Genin iki tip pleiotropik etkisi olduğu unutulmamalıdır. Bunlardan birine primer pleiotropi denir ve genin farklı dokularda bağımsız olarak hareket etmesinden kaynaklanır. Bu dokuların hücrelerindeki aktif gen setleri farklı olabileceğinden, incelenen genin tezahürleri de farklı olabilir, çünkü ürünleri farklı genlerin ürünleri ile etkileşime girer. Sekonder pleiotropi, mutant bir gen tarafından başlatılan ve birbirine bağlı patofizyolojik olayların bir zinciri olan patolojik bir süreçle açıklanır. Pleiotropi, bu nedenle, genlerin etkisinin temel özelliklerinden biridir.
Ehlers-Danlo sendromu ve AMA gibi daha önce düşünülen kollajenopatiler, hemen hemen her tek nozolojik form için mutant genlerin etkisinin pleiotropik belirtilerini gösterir. Çoğu durumda, bu iki kalıtsal hastalıktaki genlerin pleiotropik etkisi, farklı dokulardaki genlerin bağımsız tezahürü ile ilişkili primer pleiotropiye bağlanabilir, ancak uzun tübüler kemiklerin kendileri gibi iskelet deformiteleri ikincil pleiotropinin bir tezahürü olarak düşünülebilir. Benzer şekilde, Alport sendromu durumunda, böbrek hasarı birincil olaydır ve hematüri, proteinüri, hipertansiyon ve diğer bazı semptomların gelişmesi sekonder pleiotropinin bir tezahürüdür.
Alport sendromunun baskın formu, hematüri, hipofosfatemi, nefrokalsinoz, proteinüri ve azotemi ile ortaya çıkan nefrit, nefrotik sendrom, ayrıca işitme organında (sensorinöral işitme kaybı) ve gözlerde (lentikonus, anterior polar katarakt, miyopi) hasar ile karakterizedir. . Sendromun baskın formu, tip 3 kollajen a3 zincirleri için gendeki mutasyonlara bağlıdır. Sendromun her iki formunda da böbreklere ek olarak hem gözün hem de kulağın etkilenmesi, bu organların yapılarının korunmasında tip IV kollajenin rol oynadığını açıkça göstermektedir. Ales sendromunun resesif formu da, semptomu hematüri olan nefrit ile kendini gösterir. Ek olarak, bu formdaki hastalarda işitme kaybı vardır. Resesif Alport sendromuna homozigot veya bileşik heterozigotluk neden olur (hatırlama: bu, hastanın ebeveynlerinin aynı gende farklı mutasyonlar taşıdığı anlamına gelir), tip 3 a3 veya a4 kollajen genlerindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Her iki gen de kromozom 2q üzerinde bulunur.
Kalıtsal kollajenopatinin bir başka şekli Stickler sendromudur. Stickler, Mayo Kliniğinde çalışan bu sendromu, yaşamın ilk on yılında başlayan ve sıklıkla retina dekolmanı ve körlüğe yol açan ilerleyici miyopi de dahil olmak üzere otozomal dominant bir durum olarak büyük bir soyağacının analizine dayanarak açıkladı. Hastalar ayrıca eklemlerde erken dejeneratif değişiklikler ve diğer bazı klinik belirtiler gösterir. Bunlar arasında özellikle marfan benzeri görünüm, nevrozlar bulunur
Yabancı otlarda işitme kaybı, yüz anomalileri, yarık damak. Bu sendromdaki bir bütün olarak iskelet anormallikleri orta derecede spondiloepifizeal displazi olarak karakterize edilebilir. Stickler sendromu tip I, tip II kollajen (COLIIA1) a1 zincirindeki mutasyonlardan kaynaklanır. Birçok açıdan, tip XI kollajen a1 zincir geninde (COLXIA1) mutasyonların bulunduğu Tip II sendromunda benzer bir klinik tablo bulunmuştur.
Aynı gendeki mutasyonlar, Stickler sendromuna (özellikle yüzün orta kısmının hipoplazisi, miyopi, sensörinöral işitme kaybı) birkaç şekilde benzer olan Marshall sendromunun da nedenidir, ancak birkaç belirti için bağımsız semptomlar açıkça tanımlanabilir. Bu belirtiler arasında düşük büyüme, kafatasının kemiklerinin kalınlaşması, frontal sinüs eksikliği, kısa burun, kalın dudaklar, bir dizi iskelet deformitesi bulunur. Stickler Tip III sendromu, oküler semptomların yokluğu ile sendromun önceki iki formundan farklıdır. Bu, tip XI kollajen (COLXIA2) polipeptit zincirinin a2 genindeki mutasyonlardan kaynaklanır.
Bir gendeki mutasyonların, klinik olarak karakteristik bir klinikle (Ehlers-Danlo sendromu tip VII, AMA ve çeşitli formları) ayrı ayrı nosolojik formlara ayrılabilecekleri kadar farklı fenotiplerin ortaya çıkmasına neden olabileceği allelik genetik heterojenite sorununa zaten değindik.
Allelik genetik heterojenitenin belki de en çarpıcı örneklerinden biri kalıtsal laminopatilerdir. Laminler, bir hücrenin çekirdeğinin iç zarını çizen bir protein ağı olan bir nükleer laminanın bileşenleri olan yapısal proteinlerdir. Bu kabuk çekirdeğin şeklini ve boyutunu belirler. Laminatlar ara filaman sınıfına aittir.
Memeli hücrelerinde üç tip laminas tarif edilir - A, B ve C. A / C laminin geni (LMNA), kromozom 1'e (1q21.2) eşlenir. Kodlama kısmı 24 bin çift nükleotidi kaplar ve 12 ekzondan oluşur. Ekson 10'da alternatif birleştirme, prelamin A ve lamin C'yi kodlayan iki tip mRNA'nın oluşumuna neden olur. Laminler, çekirdeğin ve hücrenin hücre iskeleti arasındaki etkileşimin korunmasında ve görünüşe göre farklılaşma da dahil olmak üzere diğer birçok hücresel işlemde önemli bir rol oynar. Lamin A / C genindeki mutasyonlar çeşitli kalıtsal patolojilere neden olur (en az on kalıtsal sendroma neden oldukları tespit edilmiştir). Lamin A / C genindeki mutasyonların neden olduğu kalıtsal hastalıklar dört ana tipte sınıflandırılabilir: çizgili kas ve kalp kası hastalıkları, lipodistrofi cidromes, periferik nöropatiler ve erken yaşlanma sendromları. İlk grup Emery-Dreyfus müsküler distrofisi, tip 1B bel-bacak müsküler distrofisi, konjenital müsküler distrofi, dilate kardiyomiyopati ve kalıtsal kardiyak iletim defekt sendromlarını içerir.
Lipodystrofi sendromu, ilerleyici adiposit dejenerasyonu, insülin direnci ve diyabetes mellitus ile bölgesel lipodistrofinin ve kas distrofisinin belirtilerinin görüldüğü kısmi tip 2 lipodistrofiyi içerir. Bazı durumlarda lamin A / C genindeki mutasyonlar nöral amiyotrofiye neden olur (Charcot-Marie-Tooth hastalığı, tip 2B1). Lamin A / C genindeki mutasyonların neden olduğu erken yaşlanma sendromları öncelikle otozomal dominant Hatchinson-Guildford progeria sendromu ile temsil edilir. Bu sendrom kendini erken yüzün orta kısmının hipoplazisi, doğum sonrası büyüme geriliği, deri altı yağ tabakası eksikliği, erken koroner arter hastalığı, miyokard enfarktüsü ve diğer bazı belirtiler şeklinde gösterir. Bu gendeki mutasyonlar genellikle progeria sendromlarından bir diğeri olan Werner sendromunda ve diğer progeroid sendromlarında bulunur.
Lamin genindeki mutasyonlar ayrıca kısıtlayıcı dermatopatiye, intrauterin gelişme geriliği, kalp defekti, akciğer hipoplazisi, kifoskolyoz, eklem kontraktürleri, sert cilt ve erozyonu, adrenal hipoplazi, özel bir yüz ve diğer bazı klinik semptomlarla kendini gösterir. Korelasyon analizi, fenotip ile mutasyonun meydana geldiği genin yeri arasında belirgin bir ilişki olduğunu göstermiştir. Başka bir deyişle, bir gen birçok dokuda çalışıyorsa, kodladığı proteinin farklı alanları bu dokularda farklı fonksiyonel öneme sahiptir. Bu sonuç, bir bütün olarak allelik genetik heterojenitenin doğasının açıklanması ile ilgilidir.
Dikkate alınan kalıtsal hastalıklar, yapısal proteinleri kodlayan genlerin tezahürünün özelliklerine harika bir örnektir, bu da genlerin hareket ettikleri zaman belirli bir yer ve zamanla karakterize edilmesinden oluşur. Bir genin etki zamanına gelince, bu, yaşa bağlı bir hastalığın tekrar ortaya çıkması veya tezahürü riski hesaplanırken tıbbi genetik danışmanlıkta dikkate alınan bir mutant genin etkisinin önemli bir özelliğidir.
Genetik heterojenite, evrimin yönlendirici bir faktörü olan doğal seleksiyonun bir sonucu olarak ortaya çıkan bir popülasyonun genetik bileşiminde sürekli bir değişikliktir. Genetik heterojenite, mutasyonların ortaya çıkması ve ebeveynlerin geçiş sırasında kalıtsal faktörlerinin bir kombinasyonu ile ilişkilidir. Kalıtsal heterojenlik, bir nüfusun karakteristik bir özelliğidir ve doğal seleksiyonun eylemi için ilk en önemli ön koşuldur.
Elektroforez ile Euphausia superba'nın 126 kabuklusında bazı enzimleri kodlayan 36 lokus incelenmiştir. Açıklanan: - değişkenlik eksikliği \u003d 15 lokasyonda - 3-4 allel - 21 lokasyonda. Genel olarak, lokusların% 58'i heterozigottur ve 2 veya daha fazla aleli vardır. Her bireyin yaklaşık% 5.8 heterozigot lokusu vardı. Ortalama heterozigotluk seviyesi. Bitkiler -% 17 Omurgasızlar - 13,% 4 Omurgalılar - 6,% 6 Kişi - 6,% 7
Kalıtsal polimorfizm, en nadir formda% 1'i aşan bir konsantrasyonda birkaç dengenin bir arada var olduğu birkaç dengenin popülasyonunda bulunmasıdır. Temelleri gen mutasyonları ve kombinasyonel varyasyondur. Doğal seleksiyonla desteklenir.
Evrimsel öneme göre, ayırt ederler: - uyarlanabilir veya geçişsel kalıtsal polimorfizm. Çeşitli doğal olarak değişen yaşam koşullarında, seleksiyon farklı genotipleri tercih eder. Örneğin, iki noktalı uğur böcekleri, çoğu durumda kışlamaya giden siyah formlar şeklinde iyi ürerler, ancak ilkbaharda, kırmızı formlar, siyah formların aksine soğuğa dayanıklı kalır.
dengeli veya heterozigot kalıtsal polimorfizm. Baskın veya resesif alel için homozigotlar seçilmez, heterozigotlar seçilir. - Örneğin, Drosophila Melanogaster ile yapılan deneylerde, resesif siyah cisim homozigotları elde edildi. Popülasyondaki sayılarında bir artış sağladılar, ancak birkaç nesil sonra sayıları% 10'a düştü. Vahşi gri heterozigotlardan daha az canlıdırlar. -
Genetik polimorfizmin biyolojik önemi 1. Genetik materyal açısından çeşitlilik gösteren bir popülasyon yeni ekolojik nişlerden faydalanabilir. 2. Gen havuzunda değişen çevresel koşullar altında gerçekleştirilebilen bir “kalıtsal değişkenlik rezervi” birikmektedir.
İnsan popülasyonlarının genetik polimorfizmi 1. Farklı cilt, saç, göz renkleri olan insanlar farklı iklim bölgelerinde yaşarlar. 2. 200'den fazla Hb çeşidi bilinmektedir. Gezegenin bazı bölgelerinde yüksek frekans. C, S, D, E dengeli genetik polimorfizmin bir örneğidir. Hb. C Batı Afrika, Hb. D- Hindistan, Hb. E-Güneydoğu. Doğu Asya, Hb. S-tropikal Afrika. 3. Glikoz - 6 - fosfat dehidrojenaz enziminin\u003e 70 varyantı (kırmızı kan hücrelerinde C6H12O6'nın glikolizinde rol oynar). 4. Enzimlerin sentezini kontrol eden genlerin en az% 30'unda birkaç alel bulunur.
İnsan gen havuzundaki alellerin çeşitliliğini yansıtan tüm protein çeşitliliği 2 gruba ayrılabilir: 1. frekansı her yerde% 1'den az olan varyantlar (nedeni gen mutasyonlarıdır). Bunlar, örneğin, talasemiye yol açan hemoglobin mutasyonlarının varyantlarıdır. 2. Bireysel popülasyonlarda sıklıkla bulunan seçenekler (bu varyasyonlar patojenlere bağımlılığı gösterir): - Afrika - Hbs, Hbc, Hb. E, Hb. D. (tip Hb tipi sıtma odakları heterozigotları AHbs, sıtmadan etkilenme olasılığı normal genotipli insanlara göre daha düşüktür - dengeli bir polimorfizm örneği). - Asya - sık sık indirme. J ° oluşumu ve JB'de bir artış, çünkü J 0 J 0 - vebadan izin verir. Avustralya, Polinezya - veba yoktu - yükselen J 0 J 0.
1. Çiçek hastalığı insidansı, şiddeti ve izin JAJA (II gr) ve JAJB (IV gr) insanlarda J 0 J 0 (I gr) ve JB JB (III gr) 'den daha yüksektir. 2. Jo kan grubu olan insanlar için. Jo'nun mide kanseri, romatizma ve safra taşı hastalığına yakalanma olasılığı JAJA kan grubuna göre% 20 daha azdır. 3. J 0J 0 (I gr) grubu olan kişilerde tüberkülozu JAJ ile tedavi etmek zor mu? (II). 4. Kuzey Amerika Yerlileri'nde 1 gram hakimdir. kr. gr. Kızılderililer ile dr gr. kr. Avrupalılar tarafından getirilen sifilizden öldü.
İnsan popülasyonlarında genetik yük. Bu, her bir kişinin genotipindeki olumsuz alellerin sayısıdır. Homozigöz durumda öldürücü maddenin 3-5 resesif alelinin etkisine eşdeğerdir. Aşağıdaki istatistikler mevcuttur: - gebe kalan organizmaların yaklaşık% 15'i doğumdan önce ölmektedir. - doğumda yaklaşık% 3. - doğum sonrası erken dönemde yaklaşık% 2. - yaklaşık% 3'ü üreme dönemine kadar hayatta kalmaz. - İnsanların% 20'si evlenmiyor. - Evliliklerin% 10'u çocuksuzdur.
Yiyeceklerin insan evrimi üzerindeki etkisi. 1. Genomda laktaz geninin varlığı ve düzenleyici kısmındaki mutasyon, insanların süt yemesine izin verdi. Şu anda, yetişkin Avrupalıların% 70'i süt emerken, Afrika ve Asya'nın bazı bölgelerinde - sadece% 30.
Bağlantı çalışmasının önündeki en ciddi engel, farklı lokuslardaki mutasyonların aynı fenotipe yol açmasıyla ilişkili genetik heterojenliktir. Alt organizmalar için genetik heterojenliğin klasik örnekleri, herhangi bir evresinde otonom bir biyokimyasal yolun kesilmesi ve alt birimlerinden herhangi birinin yapısal genindeki mutasyonlar nedeniyle bir heteromultimerik protein kompleksinin kaybı veya ihlalidir. Heterojenitenin diğer olası nedenlerini hayal etmek kolaydır. Düzenleyici genlerde mutasyonlar veya çeviri sonrası değişiklikler olabilirler. Alt organizmalarda fenotiplerin genetik heterojenliği kural olmasına rağmen, bu ciddi komplikasyonlara yol açmaz, çünkü genetikçi her zaman mutasyon alellerini kontrol etmek için tamamlayıcı çaprazlama yapabilir.
İnsanlarda genetik heterojenlik fenomeni daha az çalışılmıştır, ancak bu durumda daha nadir olduğuna inanmak için bir neden yoktur. Örneğin, daha önce klinik olarak homojen olarak kabul edilen kalıtsal methemoglobineminin hemoglobinin hem alfa hem de beta zincirlerinin mutasyonlarından, hatta NADH dehidrojenaz mutasyonlarından kaynaklanabileceği ortaya çıktı. Eliptositoz ve Charcot-Marie-Tus hastalığı heterojendir, çünkü her iki durumda da bazı büyük pedigrilerde gözlenen yakın bağlantı diğerlerinde tamamen yoktu. Benzer bir resim, Amish dini cemaatinin büyük soyağacında manik-depresif psikozun kalıtımını incelerken, bu hastalığın kromozomun segmentlerinden birine bağlandığı Pr. Diğer büyük soyağacılarda böyle bir bağlantı bulunamadı. Görünüşe göre, xeroderma pigmentosa ve Louis-Bar sendromu genetik olarak heterojendir, çünkü hücre özleri üzerinde yapılan in vitro deneyler sırasıyla dokuz ve beş tamamlayıcı grup ortaya koymuştur. Bazı evlilikler insanlarda tamamlayıcılığı keşfetme fırsatı sunar. Bu nedenle, her iki ebeveynin de albinizmden muzdarip olduğu ve tüm çocuklarının sağlıklı olduğu aileler, fenotipik farklılıklar ve nüfus genetiğinin daha önce belirttiği gibi, albinizmin genetik heterojenliğini göstermektedir. Benzer bulgular konjenital sağırlığın heterojen doğasını göstermektedir.
Heterojenlik bir genetik uzmanı için gerçek bir kabustur, çünkü farklı ailelerde hem uyum lehine hem de ona karşı kanıt bulabilirsiniz. Küçük bir heterojenite bile standart belirteç puanını etkileyebilir ve işaretleyici özelliği kontrol eden lokuslardan birine yakından bağlı olsa bile negatif değerlere yol açabilir.
Heterojenitenin yol açtığı zorluklara olası bir çözüm şöyledir.
1. Hastalığın klinik formlarının farklılaşması. Genetik heterojenliğin üstesinden gelmenin en iyi yolu, farklı genetik formların açıkça farklı olduğu klinik bir özelliği tanımlamaktır: bir heterojen bozukluğun incelenmesi daha sonra iki veya daha fazla homojen bozukluğun incelenmesine indirgenir. Bu nedenle, örneğin, son çalışmalara göre farklı lokuslarda haritalanan iki nörofibromatoz formunu tanımlamak için klinik fenotipler kullanılmıştır.
Ne yazık ki, şimdiye kadar farklı genetik hastalık formlarını farklılaştırmanın hatasız olmasını sağlayan tek bir kural yoktur. Hastalığın klinik tablosu en az üç nedenden dolayı önemli ölçüde değişebilir:
a) tek bir lokustaki tek bir mutasyon, çevresel bir modifiye edici olarak görev yapan veya basit bir şans nedeniyle, bağlantısız bir genetik lokusun etkisi altında çeşitli şekillerde ifade edilebilir;
b) aynı lokusta farklı mutasyonlar aynı biyokimyasal fonksiyonu bozabilir, ancak Duchenne kas distrofisi geninin daha az şiddetli allellerinin neden olduğu Becker kas distrofisinde olduğu gibi farklı veya farklı bir dereceye kadar bozabilir;
c) hastalığa birkaç farklı lokusdaki mutasyonlar neden olabilir.
Bu gibi fenomenler buna göre adlandırılır: arka plan etkisi, alelik heterojenlik, genetik heterojenlik.
Başka bir deyişle, bir hastalık genetik olarak heterojen olmasa bile klinik olarak heterojen olabilir, bunun tersi de doğrudur. Klinik farklılıkları yararlı bir genetik araç olarak değerlendirmek için, önce bu ailenin tüm üyelerinin bir fenotipik alt sınıfa düştüğünü göstermek gerekir. Örneğin, zihinsel bir bozukluğun genetik resminin farklılaşmasını analiz etmek için doğal bir aday, belirli bir ilaca karşı duyarlılığın bir işareti olacaktır. Ne yazık ki, sadece birkaç araştırmacı aynı aileden hasta bireylerin ilaçlara benzer şekilde tepki verme eğilimi üzerinde çalışmıştır.
Fenotiplerin farklılaşması tıbbi genetikte anahtar bir noktadır. Bununla birlikte, sezgiye de güvenilmelidir, çünkü hastalığın resminin tamamen açık olduğunu kesin olarak iddia etmek imkansızdır.
2. Ayrı bir büyük soyağacının incelenmesi. Genetik heterojenliğin neden olduğu komplikasyonları önlemek için bir başka yaklaşım, bağlantı analizi yapacak kadar büyük bir soyağacı ile çalışmaktır. Örneğin Guzella, Huntington kore'sinin ayrıldığı Venezuela'dan geniş bir soyağacı analiz etti. Daha fazla bağlantı çalışması, bu hastalıktan muzdarip insanların genetik olarak homojen bir grup oluşturduğunu gösterse de, bu gerçek önceden tahmin edilemedi. Amish dini cemaatinde büyük bir soyağacı incelendiğinde, Egland manik-depresif psikozun form I'in kalıtsal bir bölünmesini gösterdi. Ek olarak, Pr. Diğer bazı büyük soyağaçların analizi, bu bölge ile herhangi bir bağlantı ortaya koymadı ve böylece heterojenliğin varlığını kanıtladı.
Büyük soyağacı kullanan bir yaklaşımın bazı dezavantajları vardır:
a) en baskın ve neredeyse tüm resesif hastalıklar için yeterince büyük bir soyağacı bulmak imkansızdır;
b) manik-depresif psikoz, koroner kalp hastalığı, vb. gibi yaygın çok faktörlü hastalıklarda, mümkün olduğunca çok sayıda hastayı tanımlayarak soy ağacını “genişletme” girişimi, bu tür soyları büyük bir karma popülasyondan birleştirirken, ABD nüfusu nedir, farklı hastalıklardan sorumlu allellerin veya lokusların aynı soy ağacının farklı bölgelerinde ayrılması muhtemeldir. Bağlantı analizi açısından, bu tür aile içi heterojenlik, aile içi heterojeniteden bile daha kötüdür;
c) büyük soyağacıların analizine dayanan yaklaşım başarılı olsa bile, sonuç genel nüfusa aktarılamaz.
Bulguların genel öneme sahip olup olmadığını anlamak için diğer birçok aile üzerinde daha yoğun araştırmalara ihtiyaç vardır. Gerçekten de, Amish'in büyük soyağacında ortaya çıkan manik-depresif psikoz ve dudak kromozomundaki belirteçler arasındaki bağlantının diğer safkanlar kullanılarak kanıtlanması gerekir. Muhtemelen bu çok nadir bir TIR formu olabilir. Bu sınırlamalara rağmen, büyük soyağacı kullanan bir yaklaşım, özellikle nispeten nadir hastalıklar için oldukça yararlı olabilir.
3. Belirli bir coğrafi bölgeyi keşfetmek.Genetik heterojenitenin etkisinden kaçınmaya benzer bir yaklaşım, yalıtılmış bir toplulukta araştırma yapmaktır. Amerika Birleşik Devletleri gibi karışık bir popülasyonda heterojen olan hastalıkların, izole bir gruptaki benzersiz bir mutasyondan kaynaklanması muhtemeldir.
4. Küçük aileler ile eşzamanlı genom taraması.İnsan genomunun eksiksiz bir RFLP bağlantı haritasının bulunması, bağlantıyı tespit etmeyi mümkün kılar, içindeincelenen popülasyon birden fazla lokusu ayırır. Eşzamanlı tarama olarak bilinen bu yeni geliştirilen yöntem, standart bağlantı haritalama yönteminin doğal bir genellemesine yol açar.
Seçilen ailelerden DNA preparatlarının hazırlanmasından sonra, tüm genomu kapsayan RFLP markerleri analiz edilir. Tüm aileler için genomun aynı fragmanı incelenen hastalıkla yakından bağlantılıysa, haritalama tamamlanacaktır. Eğer bağlantı genomun herhangi bir fragmanıyla tespit edilmezse, tüm fragman çiftleri, her bir aile için A veya B fragmanına olan özelliğin yakın bir bağlantısı olacak şekilde bir A ve B çifti bulmak için kontrol edilmelidir. iki lokasyondan birinde mutasyonlar, doğru seçilmiş çift belirtilen özelliğe sahip olacaktır.
A ve B fragmanlarının herhangi bir çiftinin lokal noktalarını hesaplamak için aşağıdakileri hesaplamak gerekir: 1) hem A parçasının lokusundaki hem de B parçasının lokusundaki mutasyonun neden olduğu vaka için hastalığın ortaya çıkma olasılığı ve 2) vakadaki hastalığın meydana gelme olasılığı her iki A ve B fragmanı da hastalıkla bağlantılı olmadığında. Mesele şu ki, tüm ailelerde bölünmüş birkaç siteyi tanımlamak, ailelerin sadece yarısındaki ayrımı açıklayan tek bir siteyi tek tek ayırmaktan daha kolaydır.
Önemli bir konu, kavrama kabulü için tatmin edici bir eşiğin seçilmesidir. Birçok farklı hipotez düşünüldüğünden, her bir hipotezin a priori doğru olma olasılığı azalır, bu nedenle, iki aralığın aynı anda analiz edildiği durumlarda, olağan 3.0 eşiği artırılmalıdır. Lander ve Botstein bu matematiksel soruyu incelediler ve farklı büyüklükteki aileler için baskın veya resesif heterojen özelliklerle bir bağlantı tanımlamak için gereken aile sayısını hesapladılar. Sonuçlarının ana fikri: bir nesil en az üç hastada ve baskın bir özellik durumunda, aynı zamanda bir hasta ebeveyn ile hasta sayısı olan aileleri seçmek gerekir.
Eşzamanlı tarama yöntemi, yukarıdaki örnekte olduğu gibi sadece lokusları aramak için değil, aynı zamanda daha önce diğer yöntemlerle oluşturulan aday lokusları kontrol etmek için de kullanılabilir; tek fark, grubun tek bir lokusun ilk tespiti için olduğundan daha düşük bir eşik gerektirmesidir. Bazı heterojen hastalıklar için, farklı lokuslara yapışma başlangıçta büyük soyağacında gerçekleştirilen geleneksel bir bağlantı analizi ile kurulabilir. Sadece bu lokusların bu hastalıktaki durumu açıklamak için yeterliliği sorununu çözmek için, eşzamanlı tarama yöntemini kullanarak, toplam 3.0 puanlık bir loca skoru elde etmek için küçük aileleri incelemek gerekir.
Her ne kadar genetik heterojenite geleneksel bağlantı analizinin çabalarını olumsuz etkileyebilse de, ayırma analizi ile bile tespit edilemez: resesif özelliğin tezahürüne kaç farklı lokus katılırsa katılır, her ailede beklenen Mendel bölünmesi 3: 1'dir.
Fenokopi fenomeni heterojenlik sorunuyla yakından ilişkilidir. Fenokopilerin, genetik olmayan bir nedenin kalıtsal bir hastalığın fenotip özelliğinin tezahürünü etkilediği zaman olduğu söylenir. Örneğin, i-antitripsin geninin mutant aleli için homozigotluk genellikle pulmoner amfizeme neden olur, ancak sigara içmek genel popülasyonda bu fenotipin daha yaygın bir nedenidir.
Fenopolisler bağlantı analizini heterojenite ile aynı şekilde etkiler: bir marker ile bağlantının tespit edildiği ailelerle birlikte, ayrılmanın farklı lokusları etkilediği aileler bulunur. Genel popülasyonda fenokopi oluşumunun bağımsızlığı durumunda, içerdiği daha fazla sayıda hasta birey için bir gereksinim getirerek ailelerin genetik bilgi içeriğini arttırmak mümkündür. Bu nedenle, beş yakın akrabanın meme kanseri hastası olduğu bir aile için genetik etiyoloji, sadece iki hastanın bulunduğu bir aileye göre daha olasıdır. Bununla birlikte, örneğin benzer yaşam koşulları nedeniyle aile kümelerinde fenokopiler ortaya çıkarsa, bu argüman artık geçerli değildir. Bu durumda, bu hastalığın genetik çiftliğinin ayrıldığı ailelerin homojen bir örneğini toplamaya çalışmak ve bunu genetik heterojenlik için yukarıda açıklanan stratejiye dayanarak analiz etmek gerekir. Hem genetik heterojenite hem de fenokopiler bekleniyorsa, “bağlantısız” ailelerin oranı için düzeltme dikkate alınarak eşzamanlı tarama değiştirilebilir.
Her halükarda, numunedeki çok büyük miktarda fenokopi, kavrama bulma girişimlerini önemli ölçüde zorlaştıracaktır.
Genetik heterojenlik kavramı, bir gen hastalığının klinik formunun, farklı lokuslardaki mutasyonlardan veya bir lokusta (çoklu alleller) farklı mutasyonlardan kaynaklanabileceği anlamına gelir. Aslında bunlar, fenotipin klinik benzerliği ile bağlantılı olarak, etiyolojik açıdan farklı nosolojik formlardır.
Kalıtsal hastalıkların genetik heterojenliği ilk olarak fark edildi (ve terimiyle tanımlandı) S.N. 1930'larda Davidenkov. Yirminci yüzyılın 50'li yıllarında hastalıkların genetik heterojenliği hakkında bazı açıklamalar. birkaç yazara aittir. 1960'larda V. McKusick, hastalıkları genetik heterojenlikleri açısından inceleme ilkesini formüle etti. Bu ilkenin, gen hastalıklarının nozolojisini ve bunların fenotipik farklılıklarını incelemek için son derece yararlı olduğu kanıtlanmıştır.
Genetik heterojenlik fenomeni geneldir, zaten bir kural olarak adlandırılabilir, çünkü sadece patolojik değil aynı zamanda normal varyantlar için vücudun tüm proteinleri için geçerlidir. Moleküler genetik ve biyokimyasal ve genetik bakış açısından, farklı patolojik genlerin klinik değerlendirmede yaklaşık olarak aynı fenotipe sahip olması oldukça anlaşılabilir. Bir işlemin klinik düzeyde parçalanmasının nihai etkisi, farklı proteinlerin veya aynı proteinin farklı varyantlarının sentezinin kalıtsal bir ihlali nedeniyle olabilir.
Herhangi bir kalıtsal hastalıkta genetik heterojenite derecesinin açıklığa kavuşturulması tüm aşamalardan geçer: klinik düzeyde tezahürlerin açıklaması, bir genin kalıtım ve lokalizasyonu türünün incelenmesi, birincil biyokimyasal kusurun açıklanması ve mutasyonun DNA düzeyinde moleküler doğası.
Farklı lokuslardaki mutasyonlara bağlı genetik heterojenite - interlok heterojenliği- Ehlers-Danlos sendromu (6 form), nörofibromatoz (en az 6 form), glikojenozlar (10'dan fazla form), hipertrofik kardiyomiyopati (11 form), konjenital katarakt (29 gen), D vitamini dirençli raşitizm örnekleri üzerinde açıkça görülebilir vb Bahsedilen formlardaki heterojenite, klinik-şecere yöntemi kullanıldığında bile izlenebilir. Bu gruplarda hastalığın otozomal dominant, otozomal resesif ve X'e bağlı varyantları vardır. farklı kromozomlarda bulunan lokus mutasyonları.
Aynı lokusta genetik heterojenitenin kaynağı göz içi heterojenliği- çoklu allelizm ve genetik bileşikler var. Farklı mutant aleller fenotipik olarak farklı şekilde ortaya çıkabilir (örneğin farklı β-talasemi, bazı mukopolisakkaridozlar).
Genetik Bileşiklerbazen yanlış olarak çift heterozigot olarak adlandırılır, bir kişide bir lokusun iki farklı patolojik alelinin bir kombinasyonudur. Genetik bileşiklerin fenotipleri, her iki kalıtsal aleldeki homozigot formların fenotiplerinden farklıdır (örneğin, HbSC hemoglobinopatisindeki fenotip, her iki mutant homozigotun - HbSS ve Hbss fenotiplerinden farklıdır).
Nüfusun genetik heterojenliği. SS Hardy formülü ile devam eden Chetverikov (1926) (bkz. Bölüm 3.3 ve 8.4), doğadaki gerçek durumu dikkate aldı. Mutasyonlar genellikle resesif bir durumda ortaya çıkar ve devam eder ve popülasyonun genel görünümünü ihlal etmez; popülasyon mutasyonlarla doyurulur, "su ile sünger gibi".
Çok sayıda deneyle gösterildiği gibi, doğal popülasyonların genetik heterojenliği en önemli özelliğidir. Mutasyonlar, rekombinasyon süreci ile desteklenir (sadece eşeysiz üreme formlarında, tüm kalıtsal değişkenlik mutasyonlara bağlıdır). Cinsel üreme sırasında ortaya çıkan kalıtsal özelliklerin birleştiricileri, bir popülasyonda genetik çeşitlilik yaratmak için sınırsız olanaklar sunar. Hesaplamalar, her biri 4 olası allel ile temsil edilen, sadece 10 lokustan farklı olan iki bireyin kesiştiği yavrularda, farklı genotiplere sahip yaklaşık 10 milyar birey olacağını göstermektedir. Her biri 10 alel ile temsil edilen toplam 1000 lokustan farklı bireyler eşleştirirken, yavrulardaki olası kalıtsal varyantların (genotipler) sayısı 10 1000 olacaktır, yani. bilinen evrendeki elektron sayısından kat kat fazladır.
Bu potansiyeller, yalnızca herhangi bir nüfusun sınırlı sayıda olmasından dolayı, önemsiz derecede bile asla gerçekleşmez.
Mutasyon süreci ve melezleme ile desteklenen genetik heterojenite, popülasyonun (ve bir bütün olarak türlerin) sadece yeni ortaya çıkan kalıtsal değişiklikleri değil, aynı zamanda uzun zaman önce ortaya çıkan ve popülasyonda gizli bir şekilde var olanları kullanmasına izin verir. Bu anlamda, popülasyonların heterojenliği, kalıtsal değişkenliğin bir seferberlik rezervinin varlığını sağlar (bakınız SM. Gershenzon, II Shmalgauzen).
Nüfusun genetik birliği. Nüfus genetiğinin en önemli sonuçlarından biri, nüfusun genetik birliği konusundaki hükümdür: kurucu bireylerinin heterojenliğine rağmen (ve belki de tam olarak bu heterojenlik nedeniyle), herhangi bir nüfus dinamik dengedeki karmaşık bir genetik sistemdir. Nüfus, sınırsız sayıda nesilde var olmaya devam edebilecek en küçük genetik sistemdir. Bireyler popülasyon içinde geçtiğinde, genellikle bireylerin homozigotlaşmasına bağlı yaşayabilirliği azaltmak da dahil olmak üzere, yavrularda birçok mutasyon ortadan kaldırılır. Sadece mevcut doğal popülasyonda, yeterli sayıda genetik olarak çeşitli çiftleşme partnerleri ile, bir bütün olarak tüm sistemin gerekli genetik çeşitliliğini korumak mümkündür. Ne bir birey ne de bireysel bir aile ya da aile grubu (dem) bu mülke sahip değildir.
Dolayısıyla, bir popülasyonun ana genetik özellikleri sürekli kalıtsal heterojenlik, iç genetik birlik ve bireysel genotiplerin (aleller) dinamik dengesidir. Bu özellikler, bir popülasyonun temel evrimsel bir birim olarak örgütlenmesini belirler.
Nüfusun ekolojik birliği. Nüfusun bir özelliği kendi ekolojik nişinin oluşmasıdır. Genellikle, biyolojik ve fiziksel uzay-zaman sürekliliğinde (J. Hutchinson) her türün oluşturduğu çok boyutlu bir alan olarak ekolojik bir niş kavramı sadece türler için kullanılmıştır. Bununla birlikte, türler içinde tüm özelliklerinde aynı olan iki popülasyon bulunamadığından, her nüfusun kendi ekolojik özelliğine sahip olması, yani ekolojik alanda belirli bir yer tutması kaçınılmazdır. hiper uzay.